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Como nossa visão seria melhorada se nossos fotorreceptores não estivessem ao contrário?

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Estou curioso para saber o quão melhor seria a visão humana se os nervos de nossos bastonetes e cones fossem colocados corretamente atrás dos receptores.

Existe algum modelo animal com fotorreceptores posicionados corretamente que possamos usar como referência?


O segredo genético da visão noturna

A incrível complexidade do olho e sua retina sensível à luz refletem a importância de ver à noite. Crédito: Ernie Janes / Alamy Foto de stock

Uma das características mais marcantes do olho dos vertebrados é sua retina. Surpreendentemente, as porções sensíveis das células fotorreceptoras são encontradas na parte posterior da retina, o que significa que a luz precisa viajar através do tecido neural vivo antes de ser detectada. Embora a origem da alta qualidade ótica da retina permaneça em grande parte não investigada, há muito tempo foi proposto que uma organização peculiar do DNA serviria para melhorar a visão em mamíferos noturnos. Pesquisadores do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Molecular e Genética em Dresden mostraram agora que a qualidade óptica da retina do rato aumenta no primeiro mês após o nascimento, o que confere sensibilidade visual melhorada em condições de pouca luz. Essa melhora é causada por uma organização compacta do material genético no núcleo das células fotorreceptoras de bastonetes, responsáveis ​​pela visão na penumbra.

Nossa retina é uma característica incrível do olho dos vertebrados. Essa camada de tecido sensível à luz reveste a parte de trás do globo ocular e atua como uma tela para as imagens projetadas pela lente. A retina tem uma espessura de 130 a 500 micrômetros e é composta por cinco camadas de tecido neural denso. Uma vez que as porções sensíveis das células fotorreceptoras são encontradas na parte posterior da retina, a luz precisa viajar através desse tecido neural denso para alcançar os fotorreceptores. Os pesquisadores sugeriram que um certo arranjo compacto de DNA no núcleo da célula dos fotorreceptores de bastonetes poderia melhorar a visão noturna em animais noturnos, mas não ficou claro se e como a visão noturna se beneficiaria desta organização do material genético.

Cientistas em torno do líder do grupo de pesquisa Moritz Kreysing do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Genética Molecular, juntamente com colegas da TU Dresden e do Biozentrum da Ludwig Maximilians Universität em Munique, queriam descobrir se e por que as células das células neurais da retina estão opticamente especial e quais são as implicações para a transparência da retina. Transparência neste contexto significa que cada célula bastonete espalha menos luz, o que faz com que seja mais transparente.

O rearranjo do DNA melhora a transparência

Em particular, os pesquisadores se concentraram na importância da compactação do DNA nas células fotorreceptoras de bastonetes e se as mudanças nas propriedades ópticas da retina são fortes o suficiente para melhorar a visão do camundongo sob condições desafiadoras de luz. Kaushikaram Subramanian, o primeiro autor do estudo, explica: "Quando estudamos camundongos, descobrimos que a qualidade óptica da retina aumenta durante o primeiro mês após o nascimento. Há uma melhora de 2 vezes na transparência da retina causada pelo compacto rearranjo do material genético no núcleo do bastão. Com testes comportamentais em intensidades de luar, também pudemos mostrar que os ratos com essa adaptação de DNA foram capazes de ver melhor em condições de pouca luz em comparação com os ratos que não tinham esse tipo de arranjo. " Os ratos foram dez vezes melhores em detectar movimentos e ver melhor os contrastes na penumbra.

A pesquisa não apenas demonstra a função de uma exceção proeminente da organização do DNA da célula. O trabalho mostra ainda que a clareza da imagem não é apenas uma questão da lente de projeção da imagem, mas sensivelmente depende da qualidade óptica da retina. Moritz Kreysing, que supervisionou o estudo e também é membro do Center for Systems Biology Dresden, resume: "Nosso estudo implica que a genética pode ser usada para alterar as propriedades ópticas de células e tecidos. Seria empolgante ver se a genética pode ser usada. usado para melhorar a transparência de células e tecidos que irão beneficiar imensamente a microscopia biológica, porque os tecidos vivos poderiam ser tornados transparentes para melhor estudá-los. Até agora, isso só é possível com tecido não vivo. "


Retina humana é construída ao contrário, confirmam cientistas

Pela primeira vez, os pesquisadores confirmaram que a retina humana é construída ao contrário, com os neurônios na frente dos fotorreceptores, e não atrás deles.

London: Pela primeira vez, os pesquisadores confirmaram que a retina humana é construída ao contrário, com os neurônios na frente dos fotorreceptores, e não atrás deles.

"A retina não é apenas um simples detector e processador de imagem neural como se acreditava até hoje. Sua estrutura óptica é otimizada para nossos propósitos de visão", explicou Erez Ribak, professor do Technion - Instituto de Tecnologia de Israel.

Do ponto de vista prático, a fiação do olho humano - um produto de nossa bagagem evolutiva - não faz muito sentido. Nos vertebrados, os fotorreceptores estão localizados atrás dos neurônios na parte posterior do olho - resultando na dispersão da luz pelas fibras nervosas e embaçamento de nossa visão.

"Uma nova pesquisa confirmou o propósito biológico dessa configuração aparentemente contra-intuitiva", acrescentou Ribak.

O interesse de Ribak pela estrutura ótica da retina vem de seu trabalho anterior, aplicando técnicas de astrofísica e astronomia para melhorar a capacidade de cientistas e oftalmologistas de visualizar a retina em detalhes.

Experimentos anteriores com ratos sugeriram que as células da glia de Muller, um tipo de célula metabólica que atravessa a retina, desempenham um papel essencial na orientação e foco da luz espalhada por toda a retina.

Para testar isso, Ribak e seus colegas fizeram simulações de computador e experimentos de laboratório em um modelo de mouse para determinar se as cores estariam concentradas nessas células metabólicas.

Eles usaram microscopia confocal para produzir imagens 3-D do tecido retinal e descobriram que as células estavam de fato concentrando luz nos fotorreceptores. A equipe agora está planejando usar óculos de proteção com água para reduzir as aberrações da córnea, permitindo que os observadores tenham uma visão mais precisa da retina em profundidade.

Ribak e os co-autores do estudo descreverão seu trabalho durante a reunião da American Physical Society de 2015 em San Antonio, Texas, 5 de março.


Fato ou ficção: as cenouras melhoram sua visão

Provavelmente todos nós já ouvimos que comer cenouras pode melhorar nossa visão e até mesmo nos ajudar a ver no escuro. Mas há alguma verdade nisso ou é algo que nossos pais disseram para nos fazer comer nossos vegetais?

/> As cenouras podem ser boas para a nossa visão, mas não irão necessariamente melhorar a nossa visão & # 8211 Crédito da imagem: Autor & # 8217s Own

Cenouras & # 8216 ajudou & # 8217 os Aliados vencem a Segunda Guerra Mundial

Esse mito pode ou não ter se originado na Segunda Guerra Mundial. No entanto, a Segunda Guerra Mundial definitivamente popularizou o mito de que as cenouras poderiam melhorar a visão, especialmente a visão noturna.

Durante a guerra, os combatentes alemães realizaram uma série de ataques aéreos, conhecidos como Blitzkrieg. Sob o manto da escuridão, a Luftwaffe atacaria.

Ao primeiro sinal de um ataque, os britânicos mergulhariam na escuridão - os blecautes em toda a cidade tornavam difícil para os alemães atingirem seus alvos. No entanto, os bombardeios ainda causaram danos generalizados.

Mas os britânicos tinham uma arma secreta. Eles desenvolveram uma nova tecnologia de radar, que era capaz de localizar bombardeiros inimigos antes que alcançassem o Canal da Mancha.

Este radar ajudou os britânicos a derrubar aviões inimigos antes que os alemães alcançassem seus alvos. Essa tecnologia salvou muitas vidas britânicas.

Os alemães não teriam parado por nada para colocar as mãos neste radar. Mas eles nem sabiam que ele existia.

Em vez de admitir que tinham uma arma secreta, o governo britânico disse aos jornais que a razão de seu sucesso era porque suas forças armadas eram obrigadas a comer cenouras.

Cartazes após a Segunda Guerra Mundial encorajavam as pessoas a comer cenouras para melhorar sua visão & # 8211 Crédito da imagem: Office of War Information, Wikimedia Commons

Mas as cenouras realmente melhoram a visão?

Mais ou menos - as cenouras são boas para a visão, mas não necessariamente melhoram a sua visão.

As cenouras contêm beta-caroteno, que o corpo converte em vitamina A. A vitamina A é essencial para a visão noturna e colorida, pois forma fotorreceptores essenciais - células que reconhecem uma imagem e transmitem sinais de nossos olhos para o cérebro. Isso permite que nosso cérebro processe uma imagem, para que saibamos o que estamos olhando. Sem a vitamina A, nossa capacidade de transmitir imagens ao nosso cérebro é reduzida, mas não desaparece completamente.

Usando vitamina A para melhorar a visão vai funcionam em pessoas com deficiência grave de vitamina A, e somente se sua visão deficiente é unicamente devido a uma deficiência de vitamina A. Sem a vitamina A, ainda podemos ver e processar imagens (embora não tão bem). Portanto, a vitamina A por si só não é suficiente para melhorar nossa visão.

A vitamina A e o zinco são necessários durante o ciclo visual: pessoas com deficiência de zinco, mas não com deficiência de vitamina A, também podem ter problemas de visão.

Nossos olhos são sensíveis à luz - usamos pigmentos fotossensíveis (sensíveis à luz) para ajudar a ver no escuro. Pessoas com deficiência de zinco não produzem muitos pigmentos fotossensíveis. Isso leva a uma redução da sensibilidade à luz e pode dificultar a visão no escuro. Em casos graves, a deficiência de zinco também pode levar à cegueira noturna.

Portanto, é uma combinação de vitamina A e zinco que nos ajuda a enxergar, especialmente no escuro. As cenouras não contêm apenas beta-caroteno (que pode ser convertido em vitamina A), mas também contêm pequenas quantidades de zinco.

Talvez seja por isso que nos dizem que as cenouras podem melhorar nossa visão.

As cenouras são boas para a sua visão, mas a menos que você tenha muita deficiência de zinco ou vitamina A, comer cenouras em excesso não vai melhorar sua visão.


Fotorreceptor glicólise aeróbia

A glicose tem sido central no estudo do metabolismo do PR, pois, ao contrário da maioria dos outros neurônios, os PRs realizam a glicólise aeróbica 46,47,48, ou a conversão de glicose em lactato, apesar da presença de oxigênio 49,50. Estudos demonstraram que 80–90% da glicose liberada para a retina externa é convertida em lactato por meio da glicólise aeróbia 51. Os PRs podem empregar essa adaptação metabólica única para atender sua alta demanda por energia e intermediários biossintéticos, semelhantes às células cancerosas 47,50,51. À primeira vista, a glicólise aeróbia parece ser uma estratégia peculiar para os PRs gerar o ATP necessário para atender às suas altas demandas metabólicas. As duas moléculas de ATP geradas a partir da glicólise empalidecem em comparação com as 38 moléculas de ATP teóricas produzidas com a conclusão da respiração celular 52,53.

Além da geração de ATP, no entanto, utilizar preferencialmente a glicólise aeróbia tem vantagens distintas. Um dos principais benefícios é a cinética mais rápida para geração rápida de intermediários de energia e carbono. Esses intermediários são os substratos para a síntese de glicano, a via da pentose fosfato (PPP) e a via de produção de serina (Fig. 2). Os glicanos estão envolvidos em uma variedade de funções bioquímicas, incluindo a glicosilação da rodopsina, sem a qual os PRs degeneram 54,55. O PPP é crítico para a síntese anabólica de macromoléculas como a ribose e a geração de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADPH), que está envolvido no combate ao estresse oxidativo. A biossíntese de serina na retina foi revisada recentemente 56 e contribui para a síntese de NADH / NADPH, esfingolipídeos, glutationa (GSH) e glicina. É importante ressaltar que a telangiectasia macular tipo 2 e a retinite pigmentosa autossômica recessiva foram geneticamente associadas a interrupções em várias etapas do metabolismo da serina e da glicina 57,58,59. Dada a enorme carga anabólica que os PRs envolvem todos os dias e o intenso estresse oxidativo a que estão expostos, a formação de serina, com sua criação a jusante de materiais de membrana (ou seja, esfingolipídeos e ceramida) e antioxidantes (ou seja, NADPH e GSH), é significativo. A inibição da glicólise e a interrupção do metabolismo da serina resultam em estrutura e função do OS prejudicadas 60. Assim, apesar da perda de ATP oferecida por meio da fosforilação oxidativa (OXPHOS), a glicólise aeróbia oferece vantagens fundamentais na cinética, intermediários para a biossíntese de OS e equilíbrio redução-oxidação (redox). Além disso, a glicólise aeróbia desempenha um papel importante no ecossistema metabólico da retina externa.

As etapas moleculares da glicólise aeróbica e as vias de ramificação da via da pentose fosfato (PPP), síntese de glicano e biossíntese de serina. As enzimas glicolíticas mutadas ou deletadas associadas a fenótipos retinais degenerativos são destacadas em vermelho (isto é, HK2, PKM2 e LDHA). Detalhes e referências para essas mutações são especificados na Tabela 1. Dinucleotídeo de adenina de nicotinamida e fosfato de dinucleotídeo de adenina de nicotinamida em suas formas reduzida (NADH e NADPH) e oxidada (NAD + e NADP +) e difosfato de adenosina (ADP) e trifosfato de adenosina (ATP) são detalhados . Glicose-6-P glicose-6-fosfato, frutose-6-P frutose-6-fosfato, gliceraldeído 3-P gliceraldeído 3-fosfato, GSH glutationa, HK2 hexoquinase 2, PKM2 piruvato quinase muscular isoforma 2 e LDHA lactato desidrogenase UMA.

O PR OS confina com a superfície apical do EPR, que forma a barreira sanguínea retiniana externa por meio de junções herméticas (Fig. 3). A superfície basolateral do EPR é adjacente à membrana de Bruch e à vasculatura coroidal, que perfunde o EPR e a esclera 12. É importante ressaltar que os PRs, RPE e células da glia de Muller (MGCs) interagem intimamente na matriz interfotorreceptora (IPM) com troca de macromoléculas 12. O ecossistema metabólico externo da retina é crítico para a sobrevivência e função dessas células.

A glicose da coróide entra e sai do EPR (epitélio pigmentar da retina) via GLUT1 (transportador de glicose 1) para entrar em MGCs (células gliais de Müller) e fotorreceptores de cones e bastonetes via GLUT1. Os bastonetes secretam RdCVF (fator de viabilidade do cone derivado do bastonete), que se complexifica com o GLUT1 nos cones e aumenta a entrada de glicose. A glicose então sofre glicólise aeróbica para produzir lactato ou entra no ciclo do TCA para produzir intermediários metabólicos como aspartato e succinato. O lactato entra na matriz interfotorreceptora (IPM), segue para o MGC e RPE próximos via MCT1 (transportador de monocarboxilato 1) e é usado como um substrato para o ciclo de TCA ou sai do RPE para a coróide via MCT3 (transportador de monocarboxilato 3). Para regenerar o dinucleotídeo nicotinamida adenina (NAD +) necessário para a respiração dirigida pelo lactato, o aspartato é convertido em OAA (oxaloacetato) e, subsequentemente, malato para entrar no ciclo do TCA nos MGCs. Em PRs, fumarato também pode ser reduzido a succinato, transportado para RPE e entrar no ciclo de TCA. Em troca, o RPE envia malato de volta aos PRs. Além disso, os ácidos graxos da coróide e os corpos cetônicos do EPR entram nos fotorreceptores, onde são convertidos em acil-CoA e entram no ciclo do TCA ou passam pela síntese de ácidos graxos.

Os PRs produzem e secretam grandes quantidades de lactato, que é absorvido pelos RPE e MGCs vizinhos e usado como combustível. No RPE, o piruvato prossegue através do ciclo do TCA para a geração de ATP 61. Os MGCs são ainda mais dependentes de PRs para o lactato como fonte de energia, uma vez que carecem da enzima piruvato quinase (PK) necessária para a glicólise 62. Semelhante às células EPR, as MGCs usam o piruvato para produzir energia e intermediários metabólicos através do ciclo do TCA e OXPHOS 62,63. Reciprocamente, a glutamina gerada a partir do ciclo de TCA é transportada de MGCs de volta para PRs para ser usada em processos metabólicos e redox (Fig. 6) 62.

Com o lactato gerado pelo PR atuando como combustível metabólico para o EPR, a glicose é transportada da vasculatura coroidal para os PRs através do EPR (Fig. 3). A baixa expressão de hexoquinase (HK uma enzima crítica para a glicólise) e a capacidade do lactato de suprimir o consumo de glicose no EPR 61,64,65,66,67 promovem a entrega de glicose não metabolizada aos PRs. Na retina externa saudável, a maior parte da glicose captada da circulação coroidal é usada pelos PRs 61. Quando o fluxo glicolítico e o metabolismo da glicose no EPR estão aumentados, os PRs degeneram devido à diminuição do transporte de glicose e à inanição 68,69. Esses achados experimentais são consistentes com a fisiopatologia do PR, em que o EPR aumenta o metabolismo da glicose e restringe o transporte da glicose para os PRs, resultando em degeneração retinal 64,70.

O movimento da glicose da coróide para os PRs é facilitado por vários transportadores. O transportador de glicose 1 (GLUT1) transporta de maneira importante a glicose da coróide através do lado basolateral do EPR, do EPR através do lado apical e do IPM para os PRs (Fig. 3) 34,44. Deleção genética de Glut1 em RPE resulta em degeneração PR 34. Além disso, um modelo experimental de RP exibe expressão diminuída de GLUT1 na superfície apical de RPE, sequestrando assim a glicose no RPE 70. A intervenção para restaurar o GLUT1 para o lado apical do EPR melhora a sinalização neurorretiniana e a função visual neste modelo de IRD 70.

Os transportadores de monocarboxilato 1 (MCT1) e 3 (MCT3) facilitam o movimento do lactato do IPM para o EPR e do EPR para a coróide, respectivamente 71,72. MCT1 e MCT4 também são expressos por bastonetes e são considerados necessários para promover a glicólise aeróbia, facilitando a troca de metabólitos na retina externa 73. Ratos nulos para Mct3 acumular lactato na retina e demonstrar sinalização neurorretiniana prejudicada 74. Curiosamente, o MCT3 O locus foi encontrado no GWAS como associado à DMRI e pode contribuir para a patogênese da doença 75.

Os MCTs retinais se agrupam com e requerem basigina (BSG) para o transporte de lactato 71,73. Deleção genética de Bsg prejudica a sinalização neurorretiniana e causa degeneração do PR ao alterar a homeostase do lactato retiniano externo 73,76. Uma série de experimentos de exclusão condicional de Bsg descobriram que sua ausência nos bastonetes resulta em degeneração profunda dos bastonetes e anormalidades funcionais, sua ausência no EPR causa degeneração leve do PR e anormalidades funcionais, e sua deleção nos cones é amplamente inconseqüente 73. Juntos, esses experimentos demonstram o ecossistema retiniano externo dinâmico, onde o RPE fornece glicose aos PRs, que geram reciprocamente lactato por meio da glicólise aeróbica para alimentar o RPE e os MGCs, e a interrupção no fluxo de macromoléculas de sequestro inadequado resulta em degeneração retinal.

Enzimas críticas na glicólise aeróbica de fotorreceptores

A hexoquinase 2 (HK2), a isoforma 2 do músculo piruvato quinase (PKM2) e a lactato desidrogenase A (LDHA) são isoformas críticas que regulam a glicólise aeróbica e a produção de lactato pelos PRs. Estudos recentes têm mostrado que essas enzimas regulatórias essenciais são importantes para a fidelidade biossintética, função e sobrevivência dos PRs em condições fisiológicas e durante períodos de estresse retinal externo 47,77,78,79,80,81,82.

HK catalisa a primeira etapa da glicólise (Fig. 2). Das quatro isoformas, HK1 é a mais amplamente expressa e HK2 está presente em células cancerosas e PRs, o que coincide com sua predileção pela glicólise aeróbia 44,47,82,83. No câncer, o HK2 canaliza preferencialmente a glicose para a glicólise aeróbia 77,84. Petit et al. mostrou que a deleção específica de PR de haste de Hk2 resulta em diminuição da glicólise aeróbia e aumento de OXPHOS 47. No entanto, um relatório recente de nosso laboratório não mostrou alterações significativas na glicólise aeróbia nas retinas de um modelo de camundongo transgênico semelhante 82. Apesar dessas diferenças metabólicas, ambos os relatórios demonstram que os PRs precisam do HK2 para função e adaptação ao estresse metabólico 47,82. Conseqüentemente, as funções não metabólicas do HK2 também podem estar desempenhando um papel na preservação dos PRs durante o estresse retiniano externo. O HK2 normalmente reside na mitocôndria, onde recebe acesso preferencial ao ATP para a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato. Embora localizado na mitocôndria, o HK2 também impede a ligação de fatores pró-apoptóticos à mitocôndria e a sinalização apoptótica resultante. Os PRs estão constantemente sob estresse oxidativo, em parte devido aos radicais livres produzidos no OS pela luz, e Rajala et al. observaram que a luz regula a ligação do HK2 à mitocôndria 85. Além disso, relatamos que na presença de estresse metabólico agudo secundário à separação experimental da retina-RPE, o HK2 se transloca para a mitocôndria e a deleção condicional de HK2 em PRs de bastonete aumenta sua suscetibilidade à apoptose 82. Portanto, compreender as funções metabólicas e não metabólicas exatas do HK2 em PRs tem o potencial de revelar novas estratégias para a neuroproteção de PR.

A piruvato quinase (PK) catalisa a etapa final de limitação da velocidade da glicólise, convertendo o fosfoenolpiruvato (PEP) e o difosfato de adenosina (ADP) em piruvato e ATP (Fig. 2). Semelhante às células cancerosas, os PRs diferenciados terminalmente mantêm a expressão da isoforma PKM2 para realizar a glicólise aeróbia 86, embora a maioria dos outros neurônios expressem exclusivamente PKM1 após a maturação para maximizar a capacidade de OXPHOS 62,87. Em contraste com a isoforma de PKM1 constitutivamente ativa, a atividade de PKM2 é rigidamente regulada. Em sua forma tetramérica, PKM2 é maximamente ativo e associado ao aumento da síntese catabólica de ATP. O estado tetramérico é favorecido pela privação de nutrientes e certos reguladores alostéricos, incluindo serina e frutose-1,6-bifosfato 79,88. Em contraste, o PKM2 dimérico tem menor atividade catalítica e está associado ao aumento das vias de biossíntese anabólica. Este estado catalítico é sustentado por excesso de nutrientes, fatores de crescimento e modificações pós-tradução, incluindo fosforilação 89. A mudança entre estruturas quaternárias distintas pode permitir que o PKM2 regule o orçamento metabólico e equilibre as respostas anabólicas e catabólicas para atender às necessidades metabólicas dos PRs.

Estudos recentes examinaram a importância de PKM1 e PKM2 no metabolismo de PR. Usando eletroporação in vivo, Chinchore et al. demonstraram que a manutenção do sistema operacional requer PKM2 e que a substituição da isoforma PKM1 não é capaz de resgatar o comprimento diminuído do sistema operacional 90. Nosso laboratório e outros usaram um modelo de mouse em que a exclusão condicional de Pkm2 na haste PRs resulta na expressão compensatória de Pkm1 78,81. Essa troca de isoforma leva a um aumento nos intermediários glicolíticos e uma pequena, mas significativa, diminuição na biogênese, função e sobrevivência do sistema operacional dos bastonetes. Alterações estruturais e funcionais semelhantes foram observadas em PRs de cone após a deleção de PKM2 80. Curiosamente, a troca de isoforma de PKM2 para PKM1 aumenta a sobrevivência de PR do bastão durante estresse nutricional agudo secundário ao descolamento de retina experimental 78. Em camundongos do tipo selvagem, o descolamento retinal experimental diminui a fosforilação da tirosina PKM2, que promove a transição de dímero para tetrâmero e aumenta a atividade catalítica 78. Portanto, a troca de isoforma PKM2-para-PKM1 observada em deleções específicas de PR de Pkm2 pode imitar o aumento na atividade catalítica, substituindo PKM1 constitutivamente ativo por PKM2 tetramérico. Da mesma forma, demonstramos que ML-265, um ativador de pequena molécula de PKM2 que estabiliza a forma tetramérica, reduz a entrada de PR na cascata apoptótica em modelos in vitro e in vivo de estresse retinal externo 79. Assim, a modulação PKM2 representa uma nova estratégia terapêutica para reprogramar o metabolismo e melhorar a sobrevivência do PR em uma infinidade de distúrbios da retina. Em apoio a esse paradigma terapêutico, uma publicação recente sugere que a reprogramação metabólica de PKM2 pode melhorar a função PR e a sobrevivência em um modelo de camundongo IRD 91.

Na etapa final da glicólise aeróbica, a LDHA converte o piruvato em lactato, que pode ser transportado para RPE e MGCs vizinhos, conforme discutido acima (Figs. 2, 3). Semelhante ao HK2 e PKM2, o LDHA é expresso preferencialmente em PRs de acordo com a localização da glicólise aeróbia na retina 50,90,92. Igual a Pkm2 knockdown, reduzindo Ldha a expressão via eletroporação in vivo resulta em comprimento de OS 90 reduzido. Esses estudos de vários grupos de pesquisa fornecem ampla evidência de que a glicólise aeróbica e suas enzimas principais são importantes para manter as demandas biossintéticas, bem como a função e sobrevivência dos PRs.

Reprogramação metabólica da maquinaria glicolítica

Além de direcionar especificamente as enzimas críticas para a glicólise aeróbica, uma melhor compreensão da importância da glicólise aeróbia como um todo na fidelidade dos PRs ampliou as possíveis estratégias de reprogramação metabólica. Vários grupos de pesquisa identificaram alvos relacionados à via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) como formas de reprogramar a maquinaria glicolítica em PRs 16,17,45. A via mTOR está envolvida na regulação do crescimento e metabolismo celular e está implicada na patogênese do câncer e da neurodegeneração, incluindo RP 16,45,93. mTOR, como um membro da família de quinase relacionada à fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), combina-se com outras proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1) e faz parte da via de sinalização a jusante da atividade do fator de crescimento (Fig. 4). Em modelos de roedores, a degeneração PR é observada quando mTOR, proteína quinase B (AKT) ou PI3K são inibidos ou nocauteados 16,82,94,95. Além disso, uma série de outros estudos demonstram que os modelos pré-clínicos de IRD diminuíram a sinalização de mTOR, incluindo níveis aumentados de PTEN (fosfatase e homólogo de tensão deletados no cromossomo dez) e níveis diminuídos de AKT fosforilado e mTOR, suas formas ativadas 96. Uma descoberta recente em nosso laboratório ligou ainda mais o AKT fosforilado com a translocação de HK2 para a mitocôndria e melhorou a sobrevivência do PR após o descolamento da retina 82. Juntos, esses resultados apoiam a hipótese de que a sinalização de mTOR diminuída leva à degeneração de PR.

Este desenho resume as proteínas na via do mTOR que se mostraram importantes na sobrevivência dos fotorreceptores. Após a ligação do fator de crescimento ou da insulina, PI3K (fosfosinositídeo 3-quinase) promove a ativação de AKT, que ao inibir o complexo inibidor TSC1 / 2 (proteína do complexo de esclerose tuberosa 1/2), ativa mTORC1 (alvo de mamífero do complexo 1 de rapamicina) e estimula os eucariotos proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução 4E (4E-BP1), proteína ribossomal S6 quinase beta-1 (S6K1) e fator 1 alfa induzível por hipóxia (HIF-1α). S6K1 e HIF-1α aumentam a maquinaria glicolítica e a glicólise aeróbia 17,45. Sirtuin 6 (SIRT6) também inibe HIF-1α 17. PTEN (fosfatase e homólogo de tensão deletados no cromossomo dez) inibe a ativação mediada por PI3K de AKT, que também regula diretamente a maquinaria glicolítica chave 82,85 ou controla fatores de transcrição que promovem a expressão de componentes da glicólise aeróbia 186. O sensor de nutrientes adenosina monofosfato de proteína quinase ativada (AMPK) diminui a sinalização de mTOR ao ativar TSC1 / 2 e inibir mTORC1 e ativa PGC-1α (coativador PPARγ, coativador gama 1 alfa de receptor ativado por proliferador), para promover a fosforilação oxidativa (OXPHOS) e a saúde mitocondrial em conjunto com PPARγ. Genes mutados ou deletados de PRs envolvidos nesta via são detalhados em vermelho (PTEN, PI3K, SIRT6, TSC1 e PGC-1α) com seus fenótipos retinais associados próximos em vermelho se neurodegenerativo e verde se neuroprotetor. Essas mutações e referências específicas são detalhadas na Tabela 1.

De acordo com esses achados, o aumento experimental da sinalização mTOR em PRs demonstrou ser neuroprotetor 16,17,45. A ativação ou supressão geral da atividade do mTOR por meio de injeções de insulina ou estreptozotocina, respectivamente, resulta em melhora ou piora na sobrevida do cone 16. Ativação constitutiva de mTORC1 por inibidores de exclusão genética Pten e proteína 1 do complexo de esclerose tuberosa (Tsc1) aumenta a sobrevivência e a função dos cones em modelos de degeneração da retina 45. Da mesma forma, o aumento da atividade de AKT protege a integridade estrutural e funcional da haste e do cone em modelos RP 97. A neuroproteção via mTOR e ativação de AKT é atribuída à melhor captação, retenção e utilização de glicose pelos PRs 45. Isso é consistente com a hipótese de que o aumento da disponibilidade de nutrientes pode ser uma estratégia eficaz para aumentar a sobrevivência de RP. Em contraste, a deleção genética específica de bastonete e cone de Tsc1 resulta em um fenótipo semelhante à AMD, sugerindo que o aumento crônico da sinalização mTOR pode contribuir para a morte de PR 98. Os autores sugerem que isso pode ser decorrente do aumento do acúmulo de lipídios 98. Esses achados divergentes podem ser dependentes do contexto e requerem mais estudos para revelar o papel exato da sinalização mTOR na retina externa.

Esses estudos estimularam o exame de alvos a jusante de mTORC1 que podem mediar os efeitos neuroprotetores do PR. Embora a proteína ribossômica S6 quinase beta-1 (S6K1) e a proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (4E-BP1) estejam ambas a jusante (Fig. 4), apenas a atividade S6K1 foi prejudicada com o aumento da sinalização de PTEN (ou seja, modelo de neurodegeneração ) em camundongos RP 96. Além disso, o knockdown de S6K1 resulta em apoptose de cones, mas o knockdown de 4E-BP1 não 96. Esperançosamente, a superexpressão de S6K1 aumenta a sobrevivência de bastonetes e cones em modelos pré-clínicos de degeneração retinal 96.

A proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) é um sensor de energia importante na regulação da homeostase metabólica 99. A função AMPK é parcialmente mediada pela via de sinalização mTOR e glicólise. A metformina, um ativador da AMPK, protege a estrutura e função do PR em vários modelos de degeneração retinal aguda e crônica 100. Essa neuroproteção é atribuída ao papel da AMPK na mitigação do estresse oxidativo 100,101, promovendo a biogênese mitocondrial e aumentando os níveis de ATP por meio da glicólise 100.

Semelhante às múltiplas estratégias neuroprotetoras que visam a glicólise, o fator de viabilidade de cone derivado de bastonete (RdCVF), uma proteína endógena secretada por bastonetes para reforçar a captação de glicose por cones vizinhos, atua como um fator de sobrevivência de cone em modelos IRD (Fig. 3) 44. O RdCVF se junta ao GLUT1 e BSG1 para criar um complexo nas superfícies do cone que aumenta a captação de glicose e, consequentemente, a glicólise aeróbica 44. Em vários modelos de IRD, RdCVF protege cones com a exclusão de bastonetes, explicando assim a progressão humana da doença: perda de visão noturna periférica (isto é, morte de bastonete) que é finalmente seguida por cegueira central (isto é, morte de cone) 44.102.103.104. Não está claro por que o RdCVF protege apenas cones, mas as suspeitas diferenças metabólicas entre bastonetes e cones provavelmente desempenham um papel principal. Portanto, o aumento da glicólise aeróbia em cone via RdCVF não apenas ajuda a explicar a manifestação de IRDs, mas também representa um mecanismo nativo que pode ser refinado para proteger a visão. SPVN06, an RdCVF replacement strategy, is currently being developed as an IRD gene therapy by SparingVision 105 .

Sirtuins are a group of NAD-dependent deacetylases involved in metabolic homeostasis. All seven mammalian sirtuins (SIRT1-7) are expressed in the retina 106 , and SIRT1, 3, and 5 have all been implicated in retinal degeneration 106,107,108 . Furthermore, SIRT6 is a histone H3K9 deacetylase involved in the mTOR pathway as a repressor of transcription factor hypoxia-inducible factor 1 alpha (Hif-1α) 109 . Hif-1α is an important transcriptional regulator of many proglycolytic genes and has been implicated in aerobic glycolysis for cancer cells 110 . Importantly, rod-specific deletion of Sirt6 improves both rod and cone structure and function in experimental models of IRD via the upregulation of glycolytic metabolism (Fig. 4) 17 .


36.5 Vision

Ao final desta seção, você será capaz de fazer o seguinte:

  • Explain how electromagnetic waves differ from sound waves
  • Trace the path of light through the eye to the point of the optic nerve
  • Explain tonic activity as it is manifested in photoreceptors in the retina

Vision is the ability to detect light patterns from the outside environment and interpret them into images. Animals are bombarded with sensory information, and the sheer volume of visual information can be problematic. Fortunately, the visual systems of species have evolved to attend to the most-important stimuli. The importance of vision to humans is further substantiated by the fact that about one-third of the human cerebral cortex is dedicated to analyzing and perceiving visual information.

Luz

Tal como acontece com os estímulos auditivos, a luz viaja em ondas. As ondas de compressão que compõem o som devem viajar em um meio - um gás, um líquido ou um sólido. In contrast, light is composed of electromagnetic waves and needs no medium light can travel in a vacuum (Figure 36.17). O comportamento da luz pode ser discutido em termos do comportamento das ondas e também em termos do comportamento da unidade fundamental de luz - um pacote de radiação eletromagnética chamado fóton. Uma olhada no espectro eletromagnético mostra que a luz visível para os humanos é apenas uma pequena fatia de todo o espectro, que inclui a radiação que não podemos ver como luz porque está abaixo da frequência da luz vermelha visível e acima da frequência da luz violeta visível.

Certas variáveis ​​são importantes ao discutir a percepção da luz. O comprimento de onda (que varia inversamente com a frequência) se manifesta como matiz. A luz na extremidade vermelha do espectro visível tem comprimentos de onda mais longos (e é de frequência mais baixa), enquanto a luz na extremidade violeta tem comprimentos de onda mais curtos (e é de frequência mais alta). The wavelength of light is expressed in nanometers (nm) one nanometer is one billionth of a meter. Os humanos percebem a luz que varia entre aproximadamente 380 nm e 740 nm. Alguns outros animais, entretanto, podem detectar comprimentos de onda fora do alcance humano. Por exemplo, as abelhas veem luz quase ultravioleta para localizar guias de néctar nas flores, e alguns répteis não aviários sentem a luz infravermelha (o calor que a presa emite).

A amplitude da onda é percebida como intensidade luminosa ou brilho. The standard unit of intensity of light is the candela , which is approximately the luminous intensity of one common candle.

As ondas de luz viajam 299.792 km por segundo no vácuo (e um pouco mais lentamente em vários meios, como ar e água), e essas ondas chegam ao olho como ondas longas (vermelhas), médias (verdes) e curtas (azuis). O que é denominado “luz branca” é a luz percebida como branca pelo olho humano. Este efeito é produzido pela luz que estimula igualmente os receptores de cor no olho humano. A cor aparente de um objeto é a cor (ou cores) que o objeto reflete. Assim, um objeto vermelho reflete os comprimentos de onda vermelhos em luz mista (branca) e absorve todos os outros comprimentos de onda da luz.

Anatomy of the Eye

The photoreceptive cells of the eye, where transduction of light to nervous impulses occurs, are located in the retina (shown in Figure 36.18) on the inner surface of the back of the eye. But light does not impinge on the retina unaltered. It passes through other layers that process it so that it can be interpreted by the retina (Figure 36.18b). The cornea , the front transparent layer of the eye, and the crystalline lens , a transparent convex structure behind the cornea, both refract (bend) light to focus the image on the retina. The iris , which is conspicuous as the colored part of the eye, is a circular muscular ring lying between the lens and cornea that regulates the amount of light entering the eye. In conditions of high ambient light, the iris contracts, reducing the size of the pupil at its center. In conditions of low light, the iris relaxes and the pupil enlarges.

Conexão Visual

Which of the following statements about the human eye is false?

  1. Rods detect color, while cones detect only shades of gray.
  2. When light enters the retina, it passes the ganglion cells and bipolar cells before reaching photoreceptors at the rear of the eye.
  3. The iris adjusts the amount of light coming into the eye.
  4. The cornea is a protective layer on the front of the eye.

The main function of the lens is to focus light on the retina and fovea centralis. The lens is dynamic, focusing and re-focusing light as the eye rests on near and far objects in the visual field. The lens is operated by muscles that stretch it flat or allow it to thicken, changing the focal length of light coming through it to focus it sharply on the retina. With age comes the loss of the flexibility of the lens, and a form of farsightedness called presbyopia results. Presbyopia occurs because the image focuses behind the retina. Presbyopia is a deficit similar to a different type of farsightedness called hyperopia caused by an eyeball that is too short. For both defects, images in the distance are clear but images nearby are blurry. Myopia (nearsightedness) occurs when an eyeball is elongated and the image focus falls in front of the retina. In this case, images in the distance are blurry but images nearby are clear.

There are two types of photoreceptors in the retina: rods and cones , named for their general appearance as illustrated in Figure 36.19. Rods are strongly photosensitive and are located in the outer edges of the retina. They detect dim light and are used primarily for peripheral and nighttime vision. Cones are weakly photosensitive and are located near the center of the retina. They respond to bright light, and their primary role is in daytime, color vision.

The fovea is the region in the center back of the eye that is responsible for acute vision. The fovea has a high density of cones. When you bring your gaze to an object to examine it intently in bright light, the eyes orient so that the object’s image falls on the fovea. However, when looking at a star in the night sky or other object in dim light, the object can be better viewed by the peripheral vision because it is the rods at the edges of the retina, rather than the cones at the center, that operate better in low light. In humans, cones far outnumber rods in the fovea.

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Review the anatomical structure of the eye, clicking on each part to practice identification.

Transdução de Luz

The rods and cones are the site of transduction of light to a neural signal. Both rods and cones contain photopigments. In vertebrates, the main photopigment, rhodopsin , has two main parts (Figure 36.20): an opsin, which is a membrane protein (in the form of a cluster of α-helices that span the membrane), and retinal—a molecule that absorbs light. When light hits a photoreceptor, it causes a shape change in the retinal, altering its structure from a bent (cis) form of the molecule to its linear (trans) isomer. Essa isomerização da retina ativa a rodopsina, iniciando uma cascata de eventos que termina com o fechamento dos canais de Na + na membrana do fotorreceptor. Thus, unlike most other sensory neurons (which become depolarized by exposure to a stimulus) visual receptors become hyperpolarized and thus driven away from threshold (Figure 36.21).

Trichromatic Coding

There are three types of cones (with different photopsins), and they differ in the wavelength to which they are most responsive, as shown in Figure 36.22. Some cones are maximally responsive to short light waves of 420 nm, so they are called S cones (“S” for “short”) others respond maximally to waves of 530 nm (M cones, for “medium”) a third group responds maximally to light of longer wavelengths, at 560 nm (L, or “long” cones). With only one type of cone, color vision would not be possible, and a two-cone (dichromatic) system has limitations. Primates use a three-cone (trichromatic) system, resulting in full color vision.

The color we perceive is a result of the ratio of activity of our three types of cones. The colors of the visual spectrum, running from long-wavelength light to short, are red (700 nm), orange (600 nm), yellow (565 nm), green (497 nm), blue (470 nm), indigo (450 nm), and violet (425 nm). Humans have very sensitive perception of color and can distinguish about 500 levels of brightness, 200 different hues, and 20 steps of saturation, or about 2 million distinct colors.

Retinal Processing

Visual signals leave the cones and rods, travel to the bipolar cells, and then to ganglion cells. A large degree of processing of visual information occurs in the retina itself, before visual information is sent to the brain.

Photoreceptors in the retina continuously undergo tonic activity . That is, they are always slightly active even when not stimulated by light. In neurons that exhibit tonic activity, the absence of stimuli maintains a firing rate at a baseline while some stimuli increase firing rate from the baseline, and other stimuli decrease firing rate. In the absence of light, the bipolar neurons that connect rods and cones to ganglion cells are continuously and actively inhibited by the rods and cones. Exposure of the retina to light hyperpolarizes the rods and cones and removes their inhibition of bipolar cells. The now active bipolar cells in turn stimulate the ganglion cells, which send action potentials along their axons (which leave the eye as the optic nerve). Thus, the visual system relies on change in retinal activity, rather than the absence or presence of activity, to encode visual signals for the brain. Sometimes horizontal cells carry signals from one rod or cone to other photoreceptors and to several bipolar cells. When a rod or cone stimulates a horizontal cell, the horizontal cell inhibits more distant photoreceptors and bipolar cells, creating lateral inhibition. This inhibition sharpens edges and enhances contrast in the images by making regions receiving light appear lighter and dark surroundings appear darker. Amacrine cells can distribute information from one bipolar cell to many ganglion cells.

You can demonstrate this using an easy demonstration to “trick” your retina and brain about the colors you are observing in your visual field. Look fixedly at Figure 36.23 for about 45 seconds. Then quickly shift your gaze to a sheet of blank white paper or a white wall. You should see an afterimage of the Norwegian flag in its correct colors. At this point, close your eyes for a moment, then reopen them, looking again at the white paper or wall the afterimage of the flag should continue to appear as red, white, and blue. What causes this? According to an explanation called opponent process theory, as you gazed fixedly at the green, black, and yellow flag, your retinal ganglion cells that respond positively to green, black, and yellow increased their firing dramatically. When you shifted your gaze to the neutral white ground, these ganglion cells abruptly decreased their activity and the brain interpreted this abrupt downshift as if the ganglion cells were responding now to their “opponent” colors: red, white, and blue, respectively, in the visual field. Once the ganglion cells return to their baseline activity state, the false perception of color will disappear.

Higher Processing

The myelinated axons of ganglion cells make up the optic nerves. Within the nerves, different axons carry different qualities of the visual signal. Some axons constitute the magnocellular (big cell) pathway, which carries information about form, movement, depth, and differences in brightness. Other axons constitute the parvocellular (small cell) pathway, which carries information on color and fine detail. Some visual information projects directly back into the brain, while other information crosses to the opposite side of the brain. This crossing of optical pathways produces the distinctive optic chiasma (Greek, for “crossing”) found at the base of the brain and allows us to coordinate information from both eyes.

Once in the brain, visual information is processed in several places, and its routes reflect the complexity and importance of visual information to humans and other animals. One route takes the signals to the thalamus, which serves as the routing station for all incoming sensory impulses except olfaction. In the thalamus, the magnocellular and parvocellular distinctions remain intact, and there are different layers of the thalamus dedicated to each. When visual signals leave the thalamus, they travel to the primary visual cortex at the rear of the brain. From the visual cortex, the visual signals travel in two directions. One stream that projects to the parietal lobe, in the side of the brain, carries magnocellular (“where”) information. A second stream projects to the temporal lobe and carries both magnocellular (“where”) and parvocellular (“what”) information.

Another important visual route is a pathway from the retina to the superior colliculus in the midbrain, where eye movements are coordinated and integrated with auditory information. Finally, there is the pathway from the retina to the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. The SCN is a cluster of cells that is considered to be the body’s internal clock, which controls our circadian (day-long) cycle. The SCN sends information to the pineal gland, which is important in sleep/wake patterns and annual cycles.

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View this interactive presentation to review what you have learned about how vision functions.


Therapy could improve, prolong sight in those suffering vision loss

Millions of Americans are progressively losing their sight as cells in their eyes deteriorate, but a new therapy developed by researchers at the University of California, Berkeley, could help prolong useful vision and delay total blindness.

The treatment — involving either a drug or gene therapy — works by reducing the noise generated by nerve cells in the eye, which can interfere with vision much the way tinnitus interferes with hearing. UC Berkeley neurobiologists have already shown that this approach improves vision in mice with a genetic condition, retinitis pigmentosa, that slowly leaves them blind.

Reducing this noise should bring images more sharply into view for people with retinitis pigmentosa and other types of retinal degeneration, including the most common form, age- related macular degeneration.

“This isn’t a cure for these diseases, but a treatment that may help people see better. This won’t put back the photoreceptors that have died, but maybe give people an extra few years of useful vision with the ones that are left,” said neuroscientist Richard Kramer, a professor of molecular and cell biology at UC Berkeley. “It makes the retina work as well as it possibly can, given what it has to work with. You would maybe make low vision not quite so low.”

Kramer’s lab is testing drug candidates that already exist, he said, though no one suspected that these drugs might improve low vision. He anticipates that the new discovery will send drug developers back to the shelf to retest these drugs, which interfere with cell receptors for retinoic acid. Many such drug candidates were created by pharmaceutical companies in the failed hope that they would slow the development of cancer.

“There has been a lot of excitement about emerging technologies that address blinding diseases at the end stage, after all of the photoreceptors are lost, but the number of people who are candidates for such heroic measures is relatively small,” Kramer said. “There are many more people with impaired vision — people who have lost most, but not all, of their photoreceptors. They can’t drive anymore, perhaps they can’t read or recognize faces, all they have left is a blurry perception of the world. Our experiments introduce a new strategy for improving vision in these people.”

Kramer and his UC Berkeley colleagues reported their results this week in the journal Neurônio.

‘Ringing in the eyes’

Researchers have known for years that the retinal ganglion cells, the cells that connect directly with the vision center in the brain, generate lots of static as the light sensitive cells — the photoreceptors — begin to die. This happens in inherited diseases such as retinitis pigmentosa, which afflicts about one in 4,000 people worldwide, but it may also occur in the much larger group of older people with age-related macular degeneration, a disease that affects the crucial part of the retina needed for precise vision. The sharp edges of an image are drowned in such static, and the brain is unable to interpret what’s seen.

As the cells in a healthy retina (left) slowly die in degenerative diseass such as retinitis pigmentosa, different types of therapies may be needed. Richard Kramer is working on ways to improve low vision (middle) by blocking retinoic acid receptors (RAR), but is also exploring photoswitch and optogenetic therapies for those who are totally blind (right). (Richard Kramer image)

Kramer focused on the role of retinoic acid after he heard that it was linked to other eye changes resulting from retinal degeneration. The dying photoreceptors — the rods, sensitive to dim light, and the cones, needed for color vision — are packed with proteins called an opsins. Each opsin combines with a molecule of retinaldehyde, to form a light-sensitive protein called rhodopsin.

“There are 100 million rods in the human retina, and each rod has 100 million of these sensors, each one sequestering retinaldehyde,” he said. “When you start losing all those rods, all that retinaldehyde is now freely available to get turned into other things, including retinoic acid.”

Kramer and his team found that retinoid acid — well-known as a signal for growth and development of embryos — floods the retina, stimulating the retinal ganglion cells to make more retinoic acid receptors. It’s these receptors that make ganglion cells hyperactive, creating a constant buzz of activity that submerges the visual scene and prevents the brain from picking out the signal from noise.

“When we inhibit the receptor for retinoic acid, we reverse the process and shut off the hyperactivity. People who are losing their hearing often get tinnitus, or ringing in the ears, which only makes matters worse. Our findings suggest that retinoic acid is doing something similar in retinal degeneration — essentially causing ‘ringing in the eyes,’” Kramer said. “By inhibiting the retinoic acid receptor, we can decrease the noise and unmask the signal.”

The researchers sought out drugs known to block the receptor and showed that treated mice could see better, behaving much like mice with normal vision. They also tried gene therapy, inserting into ganglion cells a gene for a defective retinoic acid receptor. When expressed, the defective receptor bullied out the normal receptor in the cells and quieted their hyperactivity. Mice treated with gene therapy also behaved more like normal, sighted mice.

Ongoing experiments suggest that the brain, too, responds differently once the receptor is blocked, showing activity closer to normal.

While Kramer continues experiments to determine how retinoic acid makes the ganglion cells become hyperactive and how effective the inhibitors are at various stages of retinal degeneration, he is hopeful that the research community will join the effort to repurpose drugs originally developed for cancer into therapies for improving human vision.

Kramer’s co-authors on the paper are first authors Michael Telias, Bristol Denlinger and Zachary Helft, and their UC Berkeley colleagues, Casey Thornton and Billie Beckwith-Cohen. The work was funded by the National Eye Institute, Thome Foundation and Foundation for Fighting Blindness.


Pineal Gland Evolved to Improve Vision, According to Theory by NICHD Scientist

The pineal gland—which regulates the cycles of sleep and waking—appears to have evolved as an indirect way to improve vision, by keeping toxic compounds away from the eye, according to a new theory by a researcher at the National Institute of Child Health and Human Development at the National Institutes of Health.

The theory has implications for understanding macular degeneration, a condition causing vision loss in people age 60 and older.

The theory is described in the August Journal of Biological Rhythms and represents the work of David Klein, Ph.D., Chief of NICHD's Section on Neuroendocrinology. Dr. Klein studies melatonin, the pineal hormone that regulates sleep and wake cycles.

"Dr. Klein's theory extends our understanding of the pineal gland as a factor controlling the body's daily rhythms," said Duane Alexander, M.D., Director of the National Institute of Child Health and Human Development. "Klein's new theory reminds us of the common evolutionary origin of cells in the pineal gland and retina and forces us to look at one of the enzymes used to make melatonin from a new perspective-as a detoxifying system in the retina."

Briefly, the theory holds that melatonin was at first a kind of cellular garbage, a by-product created in cells of the eye when normally toxic substances were rendered harmless. Roughly 500 million years ago, however, the ancestors of today's animals became dependent on melatonin as a signal of darkness. As the need for greater quantities of melatonin grew, the pineal gland developed as a structure separate from the eyes, to keep the toxic substances needed to make melatonin away from sensitive eye tissue.

For sight to be possible, Dr. Klein explained, a form of vitamin A (also called retinaldehyde) must chemically attach itself to rhodopsin, a protein found in the light detecting cells of the retina (the photoreceptors). When struck by light, the retinaldehyde-rhodopsin combination undergoes physical changes that begin a series of chemical reactions. These reactions ultimately generate an electrical signal that travels into the brain, making vision possible.

This is a one-time event for each retinal-rhodopsin combination. In the process, light also renders the retinaldehyde inactive and frees it from rhodopsin. The free, inactive retinaldehyde is then recycled within the retina to an active form, so that it can again participate in light detection.

However, a problem arises during this recycling process: When retinaldehyde is not attached to rhodopsin, it can combine with substances known as arylalkylamines. Klein has found that one molecule of an arylalkylamine can combine with two molecules of retinaldehyde to form a substance known as a bis-retinal arylalkylamine. After this occurs, the retinaldehyde molecule can no longer be used to detect light, Dr. Klein said. Arylalkylamines are potentially dangerous because they can damage many chemicals in the cell. Some arylalkylamines are generated naturally. These include tyramine, tryptamine, phenylethylamine, and serotonin. In addition, Dr. Klein theorizes that other toxic arylalkyamines were also present in the environment early in evolution.

Roughly 500 million years ago, animals acquired the ability to make an enzyme known as arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT). Earlier this year, Dr. Klein and his colleagues presented evidence that animal cells may have acquired this ability by incorporating bacterial DNA into their own DNA. A release describing the earlier finding appears at http://www.nichd.nih.gov/news/releases/Pages/genes.aspx.

AANAT chemically alters arylalkylamines to prevent them from combining with retinaldehyde. AANAT alters serotonin by changing it to a compound known as N-acetylserotonin. However, N‑acetylserotonin is still toxic to the cells of the retina, although less so than is serotonin. A second enzyme, hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) further changed N-acetylserotonin, converting it into melatonin, which is relatively harmless to the eye. In the earlier paper, Dr. Klein and his coworkers also provided evidence that, like AANAT, HIOMT originated in bacteria. He believes that these enzymes—both of which are essential for melatonin synthesis—were acquired by the ancestral eye to increase sensitivity to light. The enzymes presumably were acquired before the evolution of the pineal gland.

Dr. Klein explained that, in the ancestor of today's higher animals, the conversion of serotonin to melatonin increased at night, as a way to make vision more sensitive to low light conditions. The conversion kept serotonin from combining with retinaldehyde at night, when it was needed to detect low levels of light, so that these ancestral animals could function well under dim light.

Gradually, the early organism recognized the increase in melatonin as a signal of nighttime and became dependent on it, according to Dr. Klein's theory. This signal was used to synchronize their daily cycles with the environmental night and day cycle. For this signal to be reliable, the organism needed a steady supply of serotonin in these cells. However, this requirement for higher levels of serotonin conflicted with the need for greater light detection because serotonin depleted retinaldehyde. This conflict was resolved by the evolution of a second photoreceptor cell, one that housed melatonin production. The evolution of the second photoreceptor cell allowed the original photoreceptor cell to achieve higher levels of sensitivity to light because it was not dedicated to making high levels of melatonin. Eventually, the melatonin-making photoreceptors gave rise to the pineal gland.

"To increase both sets of processes—melatonin synthesis and photodetection—evolution put them into separate cells," Dr. Klein said. "One cell moved toward detecting light, the other toward making melatonin."

In support of his theory, Dr. Klein noted that the photoreceptor cells of the retina strongly resemble the cells of the pineal gland and that the pineal cells of sub-mammals (such as fish, frogs and birds) detect light. In addition, melatonin's origin in the ancestral photoreceptor cell is indicated by the capacity of the retinas of mice, fish, frogs, and birds to make low amounts of melatonin.

Dr. Klein points out that as humans and other primates evolved, melatonin production was lost in the retina and became restricted to the pineal gland. Although melatonin is no longer manufactured in the primate retina, AANAT still is. Dr. Klein suspects that the enzyme plays a role in protecting the human retina. Arylalkylamines (tryptamine, phenylethylamine, and tyramine) are likely to be made in cells of the retina, and AANAT may function to convert them to less harmful forms.

Accordingly, AANAT may play two roles—in the retina it would have a detoxification role whereas in the pineal gland it would have a role in melatonin synthesis It's possible, Dr. Klein said, that low levels of AANAT might lead to the deterioration of the retina seen in macular degeneration and, perhaps it might be possible to prevent this disease by increasing AANAT levels.


Can We Hack Our Vision To See Infrared With The Naked Eye?

A team of biohackers is attempting to modify the human sensory spectrum.

“Can you imagine a color you’ve never seen?” Jeffrey Tibbetts asks, looking directly into the Skype camera. We would like to think that we can, of course, that our imaginations are limitless. But the answer, no matter how much we skirt around it, is actually “no.” However, Tibbetts insists that he himself posso see another color. He, along with several friends, is part of a homegrown experiment where he has attempted to alter his vision to see in the infrared, which humans can’t usually see. The three experimenters have just completed a 25-day nutritional regimen and, as their bodies return to normal, they will continue to document their vision for the next two weeks. Very early results appear promising, albeit incomplete. But several experts in ophthalmology have doubts about the purpose and safety of the project, not to mention the validity of the results themselves.

People who want to improve how humans function span the full range of invasiveness, from gym rats who chug protein shakes to biohobbyists slicing open their flesh in basements. Tibbetts and his co-experimenter, Gabriel Licina, are solidly in between. The team spent six months reviewing previous studies to craft a nutritional protocol designed to modify their vision, bearing the mark of their backgrounds in human anatomy and molecular biology. But their acceptance of the risks reflects their rogue scientist attitude test subjects who don’t follow the protocol, either through wrong vitamin dosage or improper diet, could go blind.

“I’ve always been interested in the ways we can enhance human beings, and the most available is pretty much our sensory systems,” Licina said. So the two began to study the literature on how to see in the infrared. Before the ubiquity of infrared goggles, military research projects dating back to the 1930s tested infrared vision in rats. After six months of research, Tibbetts and Licina decided on a tactic: regular doses of a vitamin over a series of months with the aim of letting their eyes make sense of light in longer wavelengths.

The rods and cones in our eyes allow us to see the range of colors that we do. Rods help you see when there’s not much light (and not so well in color), and the three different types of cones are sensitive to overlapping yet very different wavelengths, so we can see in the full range of colors. A dietary compound called retinal, a form of vitamin A, binds to enormous proteins called opsins in the eye, which convert light into a chemical signal that your brain can interpret. When a photon hits the retinal, a chemical reaction takes place at the end of the appropriate cone in your eye. And, in just a few milliseconds, you’re seeing in color.

Licina and Tibbetts planned to override this function by replacing their regular consumption of vitamin A (found in dairy products and some vegetables) with vitamin A2, a version of vitamin A that humans don’t typically consume. The experimenters kept a strict diet for 25 days, mixing in a dose of A2 to a powdered dietary supplement and drinking it throughout the course of the day to ensure they consumed no vitamin A (they were also allowed a few foods devoid of vitamin A, like peanuts and white onions). The experimenters hypothesized that increased A2 might lower the range of wavelengths that these cones can absorb, extending from visible light down into the infrared spectrum. But the protocol also had some unexpected side effects, like reduced appetite and emotional instability, Licina said.

The experts I spoke to are skeptical that this protocol could have its intended effect on vision. Jim Ver Hoeve, a senior scientist in the Department of Ophthalmology at the University of Wisconsin in Madison, doesn’t think it could work at all: “[Tibbetts and Licina] are saying that if they get a different form of vitamin A that it can alter the photoreceptor characteristics—which they’re not going to alter.” The A2, he said, wouldn’t have any effect on the wavelengths that the photoreceptors can absorb. “Their experiment blurs on insanity.”

A person runs other risks in eliminating or changing dietary vitamin A, too. “We see people with vitamin A deficiencies all the time and they are very visually impaired,” said Ver Hoeve. “They can’t see in the dark, the longer [the deficiency] goes on they can’t see in the light.” And the effects can sometimes be irreversible, from weakened immune systems to even death. But Tibbetts and Licina don’t see it as a problem, at least for the 25 days of their experiment. “We’re talking about deficiency for upwards of a year,” Tibbetts said. “Until you get really far down this path, your vision would return within days [when you consume vitamin A again].”

But not all experts are as critical. “It seems entirely conceivable,” said Benjamin Backus, an Associate Professor at the Graduate Center for Vision Science at SUNY College of Optometry in New York City. “If you took out vitamin A and replaced with A2, you could lose the ability to see blue [which has short wavelengths]. Or you might have a transition period where you’d respond to a larger range, but the cost would be some loss of sensitivity within the old range.”

After six months of studying the literature to develop a nutritional system, Tibbetts and Licina (along with 5 other experimenters) put their protocol to the test—on themselves. They also orchestrated a successful crowdfunding campaign, necessary to buy the vitamin A2, which costs about $1,000 for a fingernail-sized drop of oil. The experimenters took 1.6 milligrams of oil every day, about $25. “We realized that our allowance money and pocket change weren’t gong to cut it,” Licina said.

To test whether their eyes were really absorbing infrared light, the experimenters created a electroretinograph (ERG), a small box that a person puts over her eyes that flashes LEDs at different wavelengths. The experimenters modified the ERG, which is open-source on the Internet, to only flash light in infrared wavelengths, longer than 730 nanometers (visible light ranges from 400 to 730). The system wasn’t perfect—”there’s some bleed” between the different wavelengths, Tibbetts admitted—but the charts the team posted online showed that their eyes were responding to light in the infrared wavelengths just below the visible spectrum, around 950 nanometers:

These charts of ERG response, posted by the experimenters on their project’s web site, show that the eye responds to light at 850 and 950 nanometers, wavelengths that normal eyes presumably would not be able to see. Science for the Masses via experiment.com

Licina and Tibbetts hope to get their study published in a reputable journal, but Ver Hoeve of the University of Wisconsin had some concerns about their methodology. “Those ERG measurements would never be published in a journal,” he said, mostly because they lack information to make them repeatable, like how often the measurements were taken. Ver Hoeve is also concerned that the experiment had no control, an ERG from someone not taking the vitamin A2. But Licina himself, who was not taking the vitamin A2, gave the base-level readings for comparison. “We also have reading from pre-vitamin and are taking some now post supplementation,” he said.

For SUNY’s Backus, who is more optimistic that the experiment will be successful, the lingering question is the reason for all of this. He himself has spent days on end in utter darkness to test a treatment for amblyopia, a childhood disease that can cause adult blindness. “So I’m not averse to trying wacky things that are high risk and high reward, but I don’t know what the reward here would be,” he said. “Getting a cool visual effect is not a sufficient benefit to outweigh the cost.”

But to Tibbetts and Licina, their project looks different. They wanted to push the boundaries of human capabilities, like many before them, but they wanted to also demystify the scientific process behind it. “We wanted to be able to do science without the restriction you get working in an academic setting,” Licina said. “If we don’t get it published, we’ll open-source-license it on the Internet,” Licina said. “This is really cool research that should be accessible to everybody.” They worked to make their nutritional protocol comprehensible, although not all of the test subjects were able to follow it of the six experimenters who started the protocol, only three lasted more than two weeks, dropping out because other things mattered more to them, like socializing over meals. “As long as you follow the rules, anybody can do it,” Licina said. Although Backus said he wouldn’t do the experiment himself and would have serious ethical concerns bringing it to a college review board, “I can’t in good faith to tell someone who wants to do this not to do it,” he said, as long as the subjects are properly monitering their health and looking out for signs of vitamin A deficiency.

For those not ready to try the protocol themselves, the biohackers’ descriptions of infrared vision will have to suffice: “Anecdotally, subjects are seeing strange reddish colors, losing blue/green definition, and have been pointing out things in the dark to others who can’t see them at all,” Licina said.

To see the final results of Tibbetts and Licina’s experiment, visit their experiment page.


How night vision is maintained during retinal degenerative disease

New insight on how people with retinal degenerative disease can maintain their night vision for a relatively long period of time has been published today in the open-access eLife journal.

The study in mice suggests that second-order neurons in the retina, which relay visual signals to the retinal ganglion cells that project into the brain, maintain their activity in response to photoreceptor degeneration to resist visual decline - a process known as homeostatic plasticity. Rod photoreceptors are the cells responsible for the most sensitive aspects of our vision, allowing us to see at night, but can be lost during retinal degenerative disease.

The new findings pave the way for further research to understand how our eyes and other sensory systems respond and adapt to potentially compromising changes throughout life.

"Neuronal plasticity of the inner retina has previously been seen to occur in response to photoreceptor degeneration, but this process has been mostly considered maladaptive rather than homeostatic in nature," explains co-first author Henri Leinonen, a postdoctoral researcher at the University of California, Irvine, US. "Our study was conducted at a relatively early stage of disease progression, while most previous studies focused on severe disease stages, which may account for the discrepancy. Very recently, several studies using triggered photoreceptor loss models have shown adaptive responses in bipolar cells - cells that connect the outer and inner retina. But whether such adaptation occurs during progressive photoreceptor degenerative disease, and whether it helps to maintain visual behaviour, was unknown."

To address this question, Leinonen and colleagues studied a mouse model of retinitis pigmentosa. This is the name given to a group of related genetic disorders caused by the P23H mutation in rhodopsin, a protein that enables us to see in low-light conditions. Retinitis pigmentosa causes the breakdown and loss of rod-shaped photoreceptor cells in the retina, leading to difficulties seeing at night.

The team combined whole-retinal RNA-sequencing, electrophysiology and behavioral experiments in both healthy mice and those with retinitis pigmentosa as the disease progressed. Their experiments showed that the degeneration of rod photoreceptors triggers genomic changes that involve robust compensatory molecular changes in the retina and increases in electrical signalling between rod photoreceptors and rod bipolar cells. These changes were associated with well-maintained behavioural night vision despite the loss of over half of the rod photoreceptor cells in mice with retinitis pigmentosa.

"This mechanism may explain why patients with inherited retinal diseases can maintain their normal vision until the disease reaches a relatively advanced state," says co-first author Nguyen Pham, Graduate Research Assistant at the John A. Moran Eye Center, University of Utah Health, Salt Lake City, US. "It could also inspire novel treatment strategies for diseases that lead to blindness."

"Our results suggest retinal adaptation as the driver of persistent visual function during photoreceptor degenerative disease," concludes senior author Frans Vinberg, PhD, Assistant Professor at the John A. Moran Eye Center, University of Utah Health. "Additional research is now needed to discover the exact homeostatic plasticity mechanisms that promote cellular signalling and visual function. This could help inform the development of potential new interventions to enhance homeostatic plasticity when needed."

The paper 'Homeostatic plasticity in the retina is associated with maintenance of night vision during retinal degenerative disease' can be freely accessed online at https:/ / doi. org/ 10. 7554/ eLife.59422. Contents, including text, figures and data, are free to reuse under a CC BY 4.0 license.

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About the John A. Moran Eye Center

The John A. Moran Eye Center at the University of Utah serves as the largest ophthalmology clinical care and research facility in the United States Mountain West with more than 60 faculty members and 10 satellite clinics. Physicians provide comprehensive care in nearly all ophthalmic subspecialties with over 150,000 patient visits and about 7,000 surgeries annually. Moran supports 15 research laboratories and one of the nation's most highly regarded academic programs. U.S. News & World Report ranks Moran among its Best Hospitals for Ophthalmology, while Ophthalmology Times surveys evaluating residency programs, clinical care, and research rank Moran in the nation's top 10. CEO Randall J Olson, MD, leads more than 500 employees working to achieve Moran's vision that no person with a blinding condition, eye disease, or visual impairment should be without hope, understanding, and treatment.

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Comentários:

  1. Caedmon

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