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9.2: Transcrição - Biologia

9.2: Transcrição - Biologia


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O que você aprenderá a fazer: delinear o processo de transcrição

Você já teve que transcrever algo? Talvez alguém tenha deixado uma mensagem em sua caixa postal e você teve que anotar no papel. Ou talvez você tenha feito anotações em aula e as reescreveu ordenadamente para ajudá-lo a revisar.

Como mostram esses exemplos, transcrição é um processo no qual as informações são reescritas. A transcrição é algo que fazemos em nossa vida cotidiana, e também é algo que nossas células devem fazer, de uma forma mais especializada e definida de forma restrita. Em biologia, transcrição é o processo de copiar a sequência de DNA de um gene no alfabeto semelhante de RNA.

objetivos de aprendizado

  • Compreender as etapas básicas da transcrição de DNA em RNA
  • Entenda a diferença entre pré-RNA e mRNA

Etapas de transcrição

O processo de Transcrição ocorre no citoplasma em procariotos e no núcleo em eucariotos. Ele usa o DNA como um modelo para fazer uma molécula de RNA (mRNA). Durante a transcrição, é feita uma fita de mRNA que é complementar a uma fita de DNA. A Figura 1 mostra como isso ocorre. Eventualmente, porções do mRNA transcrito serão transformadas em proteínas funcionais.

Você também pode assistir a este vídeo mais detalhado sobre transcrição.

A transcrição ocorre em três etapas: iniciação, alongamento e término. As etapas são ilustradas na Figura 2.

Etapa 1: iniciação

Iniciação é o início da transcrição. Ocorre quando a enzima RNA polimerase liga-se a uma região de um gene chamado promotor. Isso sinaliza para o DNA se desenrolar para que a enzima possa "'ler' 'as bases em uma das fitas de DNA. A enzima agora está pronta para fazer uma fita de mRNA com uma sequência complementar de bases.

Etapa 2: alongamento

Alongamento é a adição de nucleotídeos à fita de mRNA. A RNA polimerase lê a fita de DNA desenrolada e constrói a molécula de mRNA, usando pares de bases complementares. Durante esse processo, uma adenina (A) no DNA se liga a uma uracila (U) no RNA.

Etapa 3: Rescisão

Terminação é o fim da transcrição e ocorre quando a RNA polimerase cruza um seqüência de parada (terminação) no gene. A fita de mRNA está completa e se separa do DNA.

Este vídeo fornece uma revisão dessas etapas. Você pode parar de assistir ao vídeo às 5:35. (Após este ponto, ele discute a tradução, que discutiremos no próximo resultado.)

Visite esta animação do BioStudio para ver o processo de transcrição procariótica.

Pré-RNA e mRNA

Após a transcrição, eucariótico pré-mRNAs devem passar por várias etapas de processamento antes de serem traduzidos. Os tRNAs e rRNAs eucarióticos (e procarióticos) também sofrem processamento antes de poderem funcionar como componentes na maquinaria de síntese de proteínas.

Processamento de mRNA

O pré-mRNA eucariótico sofre extenso processamento antes de estar pronto para ser traduzido. As etapas adicionais envolvidas na maturação do mRNA eucariótico criam uma molécula com uma meia-vida muito mais longa do que um mRNA procariótico. Os mRNAs eucarióticos duram várias horas, enquanto o típico E. coli O mRNA não dura mais do que cinco segundos.

As três etapas mais importantes do processamento do pré-mRNA são a adição de fatores de estabilização e sinalização nas extremidades 5 'e 3' da molécula e a remoção das sequências intervenientes que não especificam os aminoácidos apropriados.

5 ′ Capping

Um boné é adicionado à extremidade 5 'do transcrito em crescimento por uma ligação de fosfato. Esta adição protege o mRNA da degradação. Além disso, os fatores envolvidos na síntese de proteínas reconhecem a tampa para ajudar a iniciar a tradução pelos ribossomos.

3 ′ cauda poli-A

Uma vez que o alongamento esteja completo, uma enzima chamada polimerase poli-A adiciona uma cadeia de aproximadamente 200 resíduos A, chamada de cauda poli-A para o pré-mRNA. Esta modificação protege ainda mais o pré-mRNA da degradação e sinaliza a exportação dos fatores celulares de que o transcrito precisa para o citoplasma.

Splicing Pré-mRNA

Genes eucarióticos são compostos de exons, que correspondem a sequências de codificação de proteínas (ex-em significa que eles são expressionado), e intexperimentar sequências chamadas íntrons (intron denota seu intfunção de desenvolvimento), que são removidos do pré-mRNA durante o processamento. As sequências de íntrons no mRNA não codificam proteínas funcionais.

Todos os íntrons de um pré-mRNA devem ser removidos completa e precisamente antes da síntese de proteínas. Se o processo errar mesmo por um único nucleotídeo, o quadro de leitura dos exons reunidos mudaria e a proteína resultante seria disfuncional. O processo de remoção de íntrons e reconexão de exons é chamado emenda (Figura 3).

Pergunta Prática

Erros no splicing estão implicados em cânceres e outras doenças humanas. Que tipos de mutações podem levar a erros de splicing?

[linhas da área de prática = ”2 ″] [/ área de prática]
[revelar-resposta q = ”454729 ″] Mostrar resposta [/ revelar-resposta]
[resposta oculta a = ”454729 ″] Pense em diferentes resultados possíveis se ocorrerem erros de emenda. Mutações na sequência de reconhecimento do spliceosome em cada extremidade do íntron, ou nas proteínas e RNAs que compõem o spliceosome, podem prejudicar o splicing. As mutações também podem adicionar novos locais de reconhecimento de spliceossomos. Erros de splicing podem fazer com que os íntrons sejam retidos no RNA spliced, exons sendo excisados ​​ou alterações na localização do local de splice. [/ Hidden-answer]

Verifique sua compreensão

Responda às perguntas abaixo para ver se você entendeu bem os tópicos abordados na seção anterior. Este pequeno teste faz não conte para sua nota na classe, e você pode refazê-la um número ilimitado de vezes.

Use este questionário para verificar sua compreensão e decidir se (1) estuda mais a seção anterior ou (2) avança para a próxima seção.


9.2 Replicação de DNA

Quando uma célula se divide, é importante que cada célula filha recebe uma cópia idêntica do DNA. Isso é realizado pelo processo de replicação do DNA. A replicação do DNA ocorre durante a fase de síntese, ou fase S, do ciclo celular, antes que a célula entre na mitose ou meiose.

A elucidação da estrutura da dupla hélice deu uma dica de como o DNA é copiado. Lembre-se de que os nucleotídeos de adenina emparelham-se com os nucleotídeos de timina e a citosina com a guanina. Isso significa que as duas fitas são complementares entre si. Por exemplo, uma fita de DNA com uma sequência de nucleotídeos de AGTCATGA terá uma fita complementar com a sequência TCAGTACT (Figura 9.8).

Figura 9.8 As duas fitas de DNA são complementares, o que significa que a sequência de bases em uma fita pode ser usada para criar a sequência correta de bases na outra fita.

Por causa da complementaridade das duas fitas, ter uma fita significa que é possível recriar a outra vertente. Este modelo para replicação sugere que as duas fitas da dupla hélice se separam durante a replicação, e cada fita serve como um modelo a partir do qual a nova fita complementar é copiada (Figura 9.9).

Figura 9.9 O modelo semiconservador de replicação de DNA é mostrado. Cinza indica as fitas originais do DNA e azul indica DNA recém-sintetizado.

Durante a replicação do DNA, cada uma das duas fitas que compõem a dupla hélice serve como um modelo a partir do qual as novas fitas são copiadas. A nova vertente será complementar à vertente parental ou “antiga”. Cada nova fita dupla consiste em uma fita parental e uma nova fita filha. Isso é conhecido como replicação semiconservativa. Quando duas cópias de DNA são formadas, elas têm uma sequência idêntica de bases de nucleotídeos e são divididas igualmente em duas células-filhas.


9,1 | Estrutura do DNA

Os blocos de construção do DNA são os nucleotídeos. Os componentes importantes do nucleotídeo são uma base nitrogenada, desoxirribose (açúcar de 5 carbonos) e um grupo fosfato (Figura 9.5) O nucleotídeo é nomeado dependendo da base nitrogenada. A base nitrogenada pode ser uma purina, como adenina (A) e guanina (G), ou uma pirimidina, como citosina (C) e timina (T).

Figura 9.5 Cada nucleotídeo é composto de um açúcar, um grupo fosfato e uma base nitrogenada. O açúcar é a desoxirribose no DNA e a ribose no RNA.

Na década de 1950, Francis Crick e James Watson trabalharam juntos para determinar a estrutura do DNA na Universidade de Cambridge, na Inglaterra. Outros cientistas como Linus Pauling e Maurice Wilkins também estavam explorando ativamente esse campo. Pauling descobriu a estrutura secundária das proteínas usando cristalografia de raios-X. No laboratório de Wilkins, a pesquisadora Rosalind Franklin estava usando métodos de difração de raios-X para entender a estrutura do DNA. Watson e Crick foram capazes de montar o quebra-cabeça da molécula de DNA com base nos dados de Franklin & # 8217s porque Crick também havia estudado difração de raios-X (Figura 9.6) Em 1962, James Watson, Francis Crick e Maurice Wilkins receberam o Prêmio Nobel de Medicina. Infelizmente, a essa altura Franklin já havia morrido e os prêmios Nobel não são concedidos postumamente.

Figura 9.6 O trabalho de cientistas pioneiros (a) James Watson, Francis Crick e Maclyn McCarty levou à nossa compreensão atual do DNA. A cientista Rosalind Franklin descobriu (b) o padrão de difração de raios X do DNA, que ajudou a elucidar sua estrutura de dupla hélice. (crédito a: modificação do trabalho de Marjorie McCarty, Public Library of Science)

Watson e Crick propuseram que o DNA é composto de duas fitas que são torcidas uma em torno da outra para formar uma hélice destra. O emparelhamento de bases ocorre entre uma purina e uma pirimidina, a saber, A pares com T e G pares com C. Adenina e timina são pares de bases complementares, e citosina e guanina também são pares de bases complementares. Os pares de bases são estabilizados por ligações de hidrogênio, a adenina e a timina formam duas ligações de hidrogênio e a citosina e a guanina formam três ligações de hidrogênio. As duas fitas são antiparalelas por natureza, ou seja, a extremidade 3 e # 8242 de uma fita está voltada para a extremidade 5 e # 8242 da outra. O açúcar e o fosfato dos nucleotídeos formam a espinha dorsal da estrutura, enquanto as bases nitrogenadas estão empilhadas internamente. (Figura 9.7).

Figura 9.7 O DNA tem (a) uma estrutura de dupla hélice e (b) ligações fosfodiéster. As (c) ranhuras principais e secundárias são locais de ligação para proteínas de ligação ao DNA durante processos como a transcrição (a cópia do RNA do DNA) e a replicação.

Gel eletroforese é uma técnica usada para separar fragmentos de DNA de tamanhos diferentes. Normalmente, o gel é feito de uma substância química chamada agarose. O DNA tem uma carga líquida negativa e se move do eletrodo negativo em direção ao eletrodo positivo. A corrente elétrica é aplicada por tempo suficiente para permitir que o DNA se separe de acordo com o tamanho - os fragmentos menores estarão mais distantes do poço (onde o DNA foi carregado), e os fragmentos de maior peso molecular estarão mais próximos do poço. Uma vez que o DNA é separado, o gel é corado com um corante específico para DNA para visualizá-lo (Figura 9.9).

Figura 9.9 O DNA pode ser separado com base no tamanho usando eletroforese em gel. (crédito: James Jacob, Tompkins Cortland Community College)

Assista à palestra de Svante Pääbo (http://openstaxcollege.org/l/neanderthal) explicando a pesquisa do genoma de Neanderthal na conferência anual TED (Tecnologia, Entretenimento, Design) de 2011.

Embalagem de DNA em células

Ao comparar as células procarióticas às células eucarióticas, os procariotos são muito mais simples do que os eucariotos em muitas de suas características (Figura 9.10) A maioria dos procariotos contém um único cromossomo circular que é encontrado em uma área do citoplasma chamada nucleóide.

O tamanho do genoma em um dos procariontes mais bem estudados, E.coli, é 4,6 milhões de pares de bases (aproximadamente 1,1 mm, se cortado e esticado). Então, como isso se encaixa dentro de uma pequena célula bacteriana? O DNA é distorcido pelo que é conhecido como superenrolamento. Superenrolamento significa que o DNA está sub-enrolado (menos de uma volta da hélice por 10 pares de bases) ou superenrolado (mais de 1 volta por 10 pares de bases) de seu estado normal de relaxamento. Sabe-se que algumas proteínas estão envolvidas no superenrolamento de outras proteínas e enzimas, como a DNA girase, ajudam a manter a estrutura superenrolada.

Os eucariotos, cujos cromossomos consistem em uma molécula de DNA linear, empregam um tipo diferente de estratégia de empacotamento para encaixar seu DNA dentro do núcleo (Figura 9.11) No nível mais básico, o DNA envolve proteínas conhecidas como histonas para formar estruturas chamadas nucleossomos. As histonas são proteínas evolutivamente conservadas que são ricas em aminoácidos básicos e formam um octâmero. O DNA (que é carregado negativamente por causa dos grupos fosfato) é enrolado firmemente em torno do núcleo da histona. Este nucleossomo está ligado ao próximo com a ajuda de um DNA ligante. Isso também é conhecido como estrutura de “contas em um cordão”. Este é posteriormente compactado em uma fibra de 30 nm, que é o diâmetro da estrutura. No estágio de metáfase, os cromossomos são mais compactos, têm aproximadamente 700 nm de largura e são encontrados em associação com proteínas-esqueleto. Na interfase, os cromossomos eucarióticos têm duas regiões distintas que podem ser distinguidas por coloração. A região fortemente empacotada é conhecida como heterocromatina, e a região menos densa é conhecida como eucromatina. A heterocromatina geralmente contém genes que não são expressos e é encontrada nas regiões do centrômero e telômeros. A eucromatina geralmente contém genes que são transcritos, com DNA empacotado ao redor dos nucleossomos, mas não compactado posteriormente.

Figura 9.11 Estas figuras ilustram a compactação do cromossomo eucariótico.


Proteínas RUNX em redes de fatores de transcrição que regulam a escolha da linhagem de células T

Pesquisas recentes descobriram redes complexas de fatores de transcrição que controlam os processos de desenvolvimento e diferenciação de células T. As proteínas RUNX (fator de transcrição relacionado ao runt) estão entre os muitos fatores que têm papéis cruciais nessas redes. Nesta revisão, examinamos os mecanismos pelos quais os complexos RUNX atuam em conjunto com outros fatores de transcrição, como Th-POK (fator indutor de T-helper POZ / Kruppel-like) e proteína de ligação GATA 3 (GATA3) na determinação do CD4 / Escolha da linhagem CD8 de timócitos em desenvolvimento. Além disso, discutimos evidências indicando que os complexos RUNX também estão envolvidos na diferenciação de subconjuntos de células T efetoras e que os mecanismos moleculares pelos quais as proteínas RUNX regulam as decisões de destino das células T são conservados entre o timo e a periferia.

Figuras

Figura 1. A estrutura do Cd4 e…

Figura 1. A estrutura do Cd4 e Cd8 loci, ilustrando importante cis - elementos atuantes

Figura 2. A estrutura do Zbtb7b…

Figura 2. A estrutura do Zbtb7b locus, ilustrando importante cis - elementos atuantes

Figura 3. A rede do fator de transcrição que ...

Figura 3. A rede de fator de transcrição que fundamenta a escolha da linhagem de células T

Th-POK (fator de indução de POZ / Kruppel T-helper) ...

Figura 4. Redes de fator de transcrição que fundamentam ...

Figura 4. Redes de fatores de transcrição que fundamentam a diferenciação de CD4 + T periféricos ingênuos ...


Modulação da atividade do fator de transcrição NFχB pelos níveis de glutationa intracelular e por variações do suprimento extracelular de cisteína

Os indivíduos infectados pelo HIV e os macacos rhesus infectados pelo SIV apresentam, em média, diminuição das concentrações plasmáticas de cisteína e cistina e diminuição dos níveis de glutationa intracelular. Nós agora mostramos que uma depleção de glutationa intracelular em uma linha de células T humana (Molt-4) inibe a ativação e translocação nuclear do fator de transcrição NFχB, enquanto a incubação com concentrações extracelulares crescentes de cisteína inibe a atividade de ligação ao DNA e transativação de NFχB . Como a inibição da atividade de ligação ao DNA está associada ao aumento dos níveis de dissulfeto de glutationa intracelular e GSSG pode inibir a atividade de ligação ao DNA diretamente em sistemas livres de células, nossos estudos sugerem que GSSG é um inibidor fisiologicamente relevante também em células intactas. NFχB controla muitos genes imunologicamente importantes, portanto, nossos estudos sugerem que o sistema imunológico pode ser sensível não apenas contra uma deficiência de cisteína e glutationa, mas também contra um excesso de cisteína. - Mihm, S., Galter, D., Dröge, W. Modulation da atividade do fator de transcrição NFχB por níveis intracelulares de glutationa e por variações do suprimento extracelular de cisteína. FASEB J. 9, 246–252 (1995)


Respostas hematológicas, hematopoiéticas e de fase aguda

Jason W. Smith,. Ravi Shankar, em Total Burn Care (terceira edição), 2007

Família GATA

Outro conjunto de fatores de transcrição essenciais na hematopoiese pertence à família de proteínas GATA. Os fatores de transcrição GATA são proteínas de ligação ao DNA de dedo de zinco relacionadas. Esses ativadores de transcrição ligam-se ao motivo da sequência GATA canônica encontrada nas regiões cis-regulatórias de muitos genes hematopoiéticos. As proteínas têm padrões de expressão diferencial e ativam um conjunto único de genes-alvo em suas células restritas. As proteínas GATA-1, GATA-2 e GATA-3 desempenham papéis centrais na hematopoiese. Foi relatado que GATA-2 está envolvido na proliferação e autorrenovação de células-tronco hematopoéticas precoces. Camundongos projetados com uma deleção homozigótica de GATA-2 gene exibe defeitos hematopoiéticos graves. Os camundongos knockout para GATA-2 sobrevivem até o dia embrionário 10-11, abrigam um pequeno número de glóbulos vermelhos nesse estágio, passam por crises anêmicas e, eventualmente, morrem. 200 Em vitro ensaios clonogênicos revelaram uma redução drástica no número de progenitores eritroides e uma perda substancial de eritroides maduros e precursores de mastócitos. GATA-1, o outro membro importante desta família, é expresso em progenitores eritroides, eosinófilos, megacariócitos e mastócitos. 201, 202 GATA-1 parece ser crítico para a sobrevivência e diferenciação de progenitores eritroides. Camundongos sem proteína GATA-1 apresentam hematopoiese normal, exceto para a linhagem eritróide. 94 Em vitro o ensaio de diferenciação com as células ES deficientes em GATA-1 demonstrou diferenciação até o estágio de pró-eritroblasto da eritropoiese com eventual apoptose das células presas. 94, 196 Curiosamente, parece haver uma regulação complexa inter-relacionada entre a família GATA de fatores de transcrição.Durante a diferenciação eritróide, os níveis de GATA-1 aumentam e a expressão de GATA-2 é regulada para baixo. Além disso, essa interação está ausente em células ES deficientes em GATA-1 que exibem altos níveis de GATA-2 durante em vitro ensaios de diferenciação eritróide. 196, 201, 203 Além de seu papel na diferenciação eritróide, GATA-1 parece ter um papel regulador negativo na diferenciação mieloide. Foi demonstrado que a expressão aumentada de GATA-1 modula negativamente a expressão de PU.1 e, portanto, suprime o comprometimento mieloide. 193, 204 Uma vez que a lesão por queimadura está comumente associada a uma regulação negativa da eritropoiese apesar dos níveis elevados de eritropoietina endógena, estudos especificamente projetados para correlacionar a força da expressão de GATA-1 em células progenitoras ao estado de eritropoiese fornecerão informações novas e mecanicistas sobre a fisiopatologia de anemia em queimaduras. Por último, os camundongos sem GATA-3 não conseguem desenvolver hematopoiese fetal normal do fígado, não têm todas as linhagens hematopoiéticas, exceto as células megacariocíticas, e sucumbem à hemorragia embrionária. 196


Conteúdo

Fatores de transcrição são essenciais para a regulação da expressão gênica e, como consequência, encontrados em todos os organismos vivos. O número de fatores de transcrição encontrados dentro de um organismo aumenta com o tamanho do genoma, e genomas maiores tendem a ter mais fatores de transcrição por gene. [12]

Existem aproximadamente 2.800 proteínas no genoma humano que contêm domínios de ligação ao DNA, e 1.600 delas são presumivelmente funcionarem como fatores de transcrição, [3] embora outros estudos indiquem que seja um número menor. [13] Portanto, aproximadamente 10% dos genes no genoma codificam fatores de transcrição, o que torna essa família a maior família de proteínas humanas. Além disso, os genes são frequentemente flanqueados por vários locais de ligação para fatores de transcrição distintos, e a expressão eficiente de cada um desses genes requer a ação cooperativa de vários fatores de transcrição diferentes (ver, por exemplo, fatores nucleares de hepatócitos). Portanto, o uso combinatório de um subconjunto de aproximadamente 2.000 fatores de transcrição humanos é responsável pela regulação única de cada gene no genoma humano durante o desenvolvimento. [11]

Os fatores de transcrição ligam-se a regiões estimuladoras ou promotoras do DNA adjacentes aos genes que eles regulam. Dependendo do fator de transcrição, a transcrição do gene adjacente é regulada para cima ou para baixo. Os fatores de transcrição usam uma variedade de mecanismos para a regulação da expressão gênica. [14] Esses mecanismos incluem:

  • estabilizar ou bloquear a ligação da RNA polimerase ao DNA
  • catalisar a acetilação ou desacetilação de proteínas histonas. O fator de transcrição pode fazer isso diretamente ou recrutar outras proteínas com essa atividade catalítica. Muitos fatores de transcrição usam um ou outro dos dois mecanismos opostos para regular a transcrição: [15]
      (HAT) atividade - acetila proteínas histonas, que enfraquece a associação de DNA com histonas, o que torna o DNA mais acessível à transcrição, regulando assim a atividade de transcrição (HDAC) - desacetila proteínas histonas, que fortalece a associação de DNA com histonas, que tornam o DNA menos acessível à transcrição, diminuindo assim a transcrição
  • Fatores de transcrição são um dos grupos de proteínas que lêem e interpretam o "projeto" genético no DNA. Eles se ligam ao DNA e ajudam a iniciar um programa de aumento ou diminuição da transcrição do gene. Como tal, são vitais para muitos processos celulares importantes. Abaixo estão algumas das funções importantes e papéis biológicos que os fatores de transcrição estão envolvidos em:

    Regulação da transcrição basal Editar

    Em eucariotos, uma classe importante de fatores de transcrição chamados fatores gerais de transcrição (GTFs) são necessários para que a transcrição ocorra. [17] [18] [19] Muitos desses GTFs não se ligam ao DNA, mas fazem parte do grande complexo de pré-iniciação da transcrição que interage diretamente com a RNA polimerase. Os GTFs mais comuns são TFIIA, TFIIB, TFIID (ver também proteína de ligação a TATA), TFIIE, TFIIF e TFIIH. [20] O complexo de pré-iniciação se liga às regiões promotoras do DNA a montante do gene que elas regulam.

    Aprimoramento diferencial da edição da transcrição

    Outros fatores de transcrição regulam diferencialmente a expressão de vários genes ligando-se a regiões intensificadoras do DNA adjacentes aos genes regulados. Esses fatores de transcrição são essenciais para garantir que os genes sejam expressos na célula certa, no momento certo e na quantidade certa, dependendo das mudanças nos requisitos do organismo.

    Edição de Desenvolvimento

    Muitos fatores de transcrição em organismos multicelulares estão envolvidos no desenvolvimento. [21] Respondendo a estímulos, esses fatores de transcrição ligam / desligam a transcrição dos genes apropriados, o que, por sua vez, permite mudanças na morfologia celular ou atividades necessárias para a determinação do destino celular e diferenciação celular. A família de fatores de transcrição Hox, por exemplo, é importante para a formação adequada de padrões corporais em organismos tão diversos quanto moscas de frutas para humanos. [22] [23] Outro exemplo é o fator de transcrição codificado pelo gene da região determinante do sexo Y (SRY), que desempenha um papel importante na determinação do sexo em humanos. [24]

    Resposta a sinais intercelulares Editar

    As células podem se comunicar umas com as outras liberando moléculas que produzem cascatas de sinalização dentro de outra célula receptiva. Se o sinal exigir regulação positiva ou negativa de genes na célula receptora, frequentemente os fatores de transcrição estarão a jusante na cascata de sinalização. [25] A sinalização de estrogênio é um exemplo de uma cascata de sinalização bastante curta que envolve o fator de transcrição do receptor de estrogênio: o estrogênio é secretado por tecidos como ovários e placenta, atravessa a membrana celular da célula receptora e é ligado ao receptor de estrogênio no citoplasma da célula. O receptor de estrogênio então vai para o núcleo da célula e se liga aos seus locais de ligação ao DNA, mudando a regulação transcricional dos genes associados. [26]

    Resposta ao ambiente Editar

    Os fatores de transcrição não apenas agem a jusante das cascatas de sinalização relacionadas aos estímulos biológicos, mas também podem estar a jusante das cascatas de sinalização envolvidas nos estímulos ambientais. Os exemplos incluem o fator de choque térmico (HSF), que regula positivamente os genes necessários para a sobrevivência em temperaturas mais altas, [27] o fator induzível por hipóxia (HIF), que regula positivamente os genes necessários para a sobrevivência celular em ambientes de baixo oxigênio, [28] e a ligação do elemento regulador de esterol proteína (SREBP), que ajuda a manter os níveis adequados de lipídios na célula. [29]

    Controle do ciclo celular Editar

    Muitos fatores de transcrição, especialmente alguns que são proto-oncogenes ou supressores de tumor, ajudam a regular o ciclo celular e, como tal, determinam o tamanho de uma célula e quando ela pode se dividir em duas células-filhas. [30] [31] Um exemplo é o oncogene Myc, que tem papéis importantes no crescimento celular e na apoptose. [32]

    Patogênese Editar

    Fatores de transcrição também podem ser usados ​​para alterar a expressão gênica em uma célula hospedeira para promover a patogênese. Um exemplo bem estudado disso são os efetores semelhantes a ativadores de transcrição (efetores TAL) secretados pela bactéria Xanthomonas. Quando injetadas em plantas, essas proteínas podem entrar no núcleo da célula vegetal, ligar-se a sequências promotoras de plantas e ativar a transcrição de genes de plantas que auxiliam na infecção bacteriana. [33] Os efetores TAL contêm uma região de repetição central na qual há uma relação simples entre a identidade de dois resíduos críticos em repetições sequenciais e as bases de DNA sequenciais no local alvo do efetor TAL. [34] [35] Essa propriedade provavelmente facilita a evolução dessas proteínas para competir melhor com os mecanismos de defesa da célula hospedeira. [36]

    É comum em biologia que processos importantes tenham várias camadas de regulação e controle. Isso também é verdade com os fatores de transcrição: não apenas os fatores de transcrição controlam as taxas de transcrição para regular as quantidades de produtos gênicos (RNA e proteínas) disponíveis para a célula, mas os próprios fatores de transcrição são regulados (frequentemente por outros fatores de transcrição). Abaixo está uma breve sinopse de algumas das maneiras como a atividade dos fatores de transcrição pode ser regulada:

    Edição de Síntese

    Fatores de transcrição (como todas as proteínas) são transcritos de um gene em um cromossomo em RNA, e então o RNA é traduzido em proteína. Qualquer uma dessas etapas pode ser regulada para afetar a produção (e, portanto, a atividade) de um fator de transcrição. Uma implicação disso é que os fatores de transcrição podem se auto-regular. Por exemplo, em um loop de feedback negativo, o fator de transcrição atua como seu próprio repressor: se a proteína do fator de transcrição se liga ao DNA de seu próprio gene, ele desregula a produção de mais de si mesmo. Este é um mecanismo para manter baixos níveis de um fator de transcrição em uma célula. [37]

    Edição de localização nuclear

    Nos eucariotos, os fatores de transcrição (como a maioria das proteínas) são transcritos no núcleo, mas são traduzidos no citoplasma da célula. Muitas proteínas ativas no núcleo contêm sinais de localização nuclear que as direcionam para o núcleo. Mas, para muitos fatores de transcrição, este é um ponto-chave em sua regulamentação. [38] Classes importantes de fatores de transcrição, como alguns receptores nucleares, devem primeiro se ligar a um ligante enquanto estão no citoplasma, antes de poderem se deslocar para o núcleo. [38]

    Edição de Ativação

    Fatores de transcrição podem ser ativados (ou desativados) por meio de seus domínio de detecção de sinal por uma série de mecanismos, incluindo:

      ligação - não apenas a ligação do ligante é capaz de influenciar onde um fator de transcrição está localizado dentro de uma célula, mas a ligação do ligante também pode afetar se o fator de transcrição está em um estado ativo e é capaz de se ligar ao DNA ou a outros cofatores (ver, por exemplo, receptores nucleares ) [39] [40] - Muitos fatores de transcrição, como as proteínas STAT, devem ser fosforilados antes de se ligarem ao DNA.
    • interação com outros fatores de transcrição (por exemplo., homo- ou heterodimerização) ou proteínas co-reguladoras

    Acessibilidade do sítio de ligação ao DNA Editar

    Em eucariotos, o DNA é organizado com a ajuda de histonas em partículas compactas chamadas nucleossomos, onde sequências de cerca de 147 pares de bases de DNA formam

    1,65 gira em torno dos octâmeros da proteína histona. O DNA dentro dos nucleossomos é inacessível a muitos fatores de transcrição. Alguns fatores de transcrição, os chamados fatores pioneiros, ainda são capazes de ligar seus sítios de ligação ao DNA no DNA nucleossômico. Para a maioria dos outros fatores de transcrição, o nucleossomo deve ser ativamente desenrolado por motores moleculares, como remodeladores de cromatina. [41] Alternativamente, o nucleossomo pode ser parcialmente desembrulhado por flutuações térmicas, permitindo acesso temporário ao local de ligação do fator de transcrição. Em muitos casos, um fator de transcrição precisa competir pela ligação ao seu sítio de ligação de DNA com outros fatores de transcrição e histonas ou proteínas de cromatina não histonas. [42] Pares de fatores de transcrição e outras proteínas podem desempenhar papéis antagônicos (ativador versus repressor) na regulação do mesmo gene.

    Disponibilidade de outros cofatores / fatores de transcrição Editar

    A maioria dos fatores de transcrição não funcionam sozinhos. Muitas famílias grandes de TF formam interações homotípicas ou heterotípicas complexas por meio da dimerização. [43] Para que a transcrição gênica ocorra, vários fatores de transcrição devem se ligar a sequências regulatórias de DNA. Essa coleção de fatores de transcrição, por sua vez, recruta proteínas intermediárias, como cofatores que permitem o recrutamento eficiente do complexo de pré-iniciação e da RNA polimerase. Assim, para que um único fator de transcrição inicie a transcrição, todas essas outras proteínas também devem estar presentes, e o fator de transcrição deve estar em um estado em que possa se ligar a eles, se necessário. Os cofatores são proteínas que modulam os efeitos dos fatores de transcrição. Os cofatores são intercambiáveis ​​entre promotores de genes específicos, o complexo proteico que ocupa o DNA do promotor e a sequência de aminoácidos do cofator determina sua conformação espacial. Por exemplo, certos receptores de esteróides podem trocar cofatores com NF-κB, que é uma troca entre a inflamação e a diferenciação celular, portanto, os esteróides podem afetar a resposta inflamatória e a função de certos tecidos. [44]

    Interação com citosina metilada Editar

    Fatores de transcrição e citosinas metiladas no DNA têm papéis importantes na regulação da expressão gênica. (A metilação da citosina no DNA ocorre principalmente onde a citosina é seguida pela guanina na sequência de DNA 5 'para 3', um local CpG.) A metilação dos locais CpG em uma região promotora de um gene geralmente reprime a transcrição do gene, [45] enquanto a metilação de CpGs no corpo de um gene aumenta a expressão. [46] As enzimas TET desempenham um papel central na desmetilação de citosinas metiladas. A desmetilação de CpGs em um promotor de gene pela atividade da enzima TET aumenta a transcrição do gene. [47]

    Os sítios de ligação ao DNA de 519 fatores de transcrição foram avaliados. [48] ​​Destes, 169 fatores de transcrição (33%) não tinham dinucleotídeos CpG em seus locais de ligação, e 33 fatores de transcrição (6%) poderiam se ligar a um motivo contendo CpG, mas não exibiram preferência por um local de ligação com um CpG metilado ou não metilado. Havia 117 fatores de transcrição (23%) que foram inibidos de se ligarem à sua sequência de ligação se contivesse um local CpG metilado, 175 fatores de transcrição (34%) que aumentaram a ligação se sua sequência de ligação tivesse um local CpG metilado e 25 transcrição fatores (5%) foram inibidos ou aumentaram a ligação dependendo de onde na sequência de ligação o CpG metilado estava localizado.

    As enzimas TET não se ligam especificamente à metilcitosina, exceto quando recrutadas (ver desmetilação do DNA). Múltiplos fatores de transcrição importantes na diferenciação celular e especificação de linhagem, incluindo NANOG, SALL4A, WT1, EBF1, PU.1 e E2A, têm demonstrado recrutar enzimas TET para loci genômicos específicos (principalmente potenciadores) para atuar na metilcitosina (mC) e convertê-lo em hidroximetilcitosina hmC (e na maioria dos casos marcá-los para subsequente desmetilação completa em citosina). [49] A conversão mediada por TET de mC em hmC parece interromper a ligação de proteínas de ligação a 5mC, incluindo proteínas MECP2 e MBD (domínio de ligação de metil-CpG), facilitando a remodelação de nucleossomos e a ligação de fatores de transcrição, ativando assim a transcrição daqueles genes. EGR1 é um fator de transcrição importante na formação da memória. Ele tem um papel essencial na reprogramação epigenética dos neurônios cerebrais. O fator de transcrição EGR1 recruta a proteína TET1 que inicia uma via de desmetilação do DNA. [50] EGR1, junto com TET1, é empregado na programação da distribuição de locais de metilação no DNA do cérebro durante o desenvolvimento do cérebro e na aprendizagem (ver Epigenética na aprendizagem e memória).

    Fatores de transcrição são modulares em estrutura e contêm os seguintes domínios: [1]

    • Domínio de ligação a DNA (DBD), que se liga a sequências específicas de DNA (potenciador ou promotor. Componente necessário para todos os vetores. Usado para conduzir a transcrição das sequências do promotor do transgene do vetor) adjacente aos genes regulados. As sequências de DNA que se ligam a fatores de transcrição são frequentemente chamadas de elementos de resposta.
    • Domínio de ativação (DE ANÚNCIOS), que contém locais de ligação para outras proteínas, como co-reguladores da transcrição. Esses locais de ligação são frequentemente chamados de funções de ativação (AFs), Domínio de transativação (TAD) ou Transativando domínioTAD, mas não se mistura com o domínio de associação topológica TAD. [51]
    • Um opcional domínio de detecção de sinal (SSD) (por exemplo., um domínio de ligação de ligante), que detecta sinais externos e, em resposta, transmite esses sinais para o resto do complexo de transcrição, resultando na regulação para cima ou para baixo da expressão gênica. Além disso, o DBD e os domínios de detecção de sinal podem residir em proteínas separadas que se associam dentro do complexo de transcrição para regular a expressão do gene.

    Editar domínio de ligação de DNA

    A porção (domínio) do fator de transcrição que se liga ao DNA é chamada de domínio de ligação ao DNA. Abaixo está uma lista parcial de algumas das principais famílias de domínios de ligação de DNA / fatores de transcrição:

    Família InterPro Pfam SCOP
    hélice-alça-hélice básica [52] InterPro: IPR001092 Pfam PF00010 SCOP 47460
    zíper de leucina básica (bZIP) [53] InterPro: IPR004827 Pfam PF00170 SCOP 57959
    Domínio efetor C-terminal dos reguladores de resposta bipartida InterPro: IPR001789 Pfam PF00072 SCOP 46894
    AP2 / ERF / caixa GCC InterPro: IPR001471 Pfam PF00847 SCOP 54176
    hélice-volta-hélice [54]
    as proteínas do homeodomínio, que são codificadas pelos genes homeobox, são fatores de transcrição. As proteínas do homeodomínio desempenham papéis críticos na regulação do desenvolvimento. [55] [56] InterPro: IPR009057 Pfam PF00046 SCOP 46689
    como repressor lambda InterPro: IPR010982 SCOP 47413
    tipo srf (fator de resposta sérica) InterPro: IPR002100 Pfam PF00319 SCOP 55455
    caixa emparelhada [57]
    hélice alada InterPro: IPR013196 Pfam PF08279 SCOP 46785
    dedos de zinco [58]
    * Cys multi-domínio2Seu2 dedos de zinco [59] InterPro: IPR007087 Pfam PF00096 SCOP 57667
    * Zn2/ Cys6 SCOP 57701
    * Zn2/ Cys8 dedo de zinco receptor nuclear InterPro: IPR001628 Pfam PF00105 SCOP 57716

    Elementos de resposta Editar

    A sequência de DNA à qual um fator de transcrição se liga é chamada de sítio de ligação do fator de transcrição ou elemento de resposta. [60]

    Os fatores de transcrição interagem com seus locais de ligação usando uma combinação de forças eletrostáticas (das quais as ligações de hidrogênio são um caso especial) e as forças de Van der Waals. Devido à natureza dessas interações químicas, a maioria dos fatores de transcrição se ligam ao DNA de uma maneira específica de sequência. No entanto, nem todas as bases no local de ligação do fator de transcrição podem realmente interagir com o fator de transcrição. Além disso, algumas dessas interações podem ser mais fracas do que outras. Assim, os fatores de transcrição não ligam apenas uma sequência, mas são capazes de ligar um subconjunto de sequências intimamente relacionadas, cada uma com uma força de interação diferente.

    Por exemplo, embora o local de ligação de consenso para a proteína de ligação a TATA (TBP) seja TATAAAA, o fator de transcrição TBP também pode ligar sequências semelhantes, como TATATAT ou TATATAA.

    Como os fatores de transcrição podem se ligar a um conjunto de sequências relacionadas e essas sequências tendem a ser curtas, locais de ligação de fatores de transcrição em potencial podem ocorrer por acaso se a sequência de DNA for longa o suficiente. É improvável, entretanto, que um fator de transcrição se ligue a todas as sequências compatíveis no genoma da célula. Outras restrições, como acessibilidade ao DNA na célula ou disponibilidade de cofatores também podem ajudar a ditar onde um fator de transcrição realmente se ligará. Assim, dada a sequência do genoma, ainda é difícil prever onde um fator de transcrição realmente se ligará em uma célula viva.

    Especificidade de reconhecimento adicional, no entanto, pode ser obtida através do uso de mais de um domínio de ligação ao DNA (por exemplo, DBDs em tandem no mesmo fator de transcrição ou através da dimerização de dois fatores de transcrição) que se ligam a duas ou mais sequências adjacentes de DNA.

    Os fatores de transcrição têm importância clínica por pelo menos duas razões: (1) as mutações podem estar associadas a doenças específicas e (2) podem ser alvos de medicamentos.

    Edição de desordens

    Devido a seus papéis importantes no desenvolvimento, sinalização intercelular e ciclo celular, algumas doenças humanas têm sido associadas a mutações em fatores de transcrição. [61]

    Muitos fatores de transcrição são supressores de tumor ou oncogenes e, portanto, mutações ou regulação aberrante deles está associada ao câncer. Três grupos de fatores de transcrição são conhecidos por serem importantes no câncer humano: (1) as famílias NF-kappaB e AP-1, (2) a família STAT e (3) os receptores de esteróides. [62]

    Abaixo estão alguns dos exemplos mais bem estudados:

    Doença Descrição Locus
    Síndrome de Rett Mutações no fator de transcrição MECP2 estão associadas à síndrome de Rett, um distúrbio do neurodesenvolvimento. [63] [64] Xq28
    Diabetes Uma forma rara de diabetes chamada MODY (diabetes de início na maturidade dos jovens) pode ser causada por mutações nos fatores nucleares dos hepatócitos (HNFs) [65] ou fator 1 do promotor da insulina (IPF1 / Pdx1). [66] múltiplo
    Dispraxia verbal do desenvolvimento As mutações no fator de transcrição FOXP2 estão associadas à dispraxia verbal do desenvolvimento, uma doença na qual os indivíduos são incapazes de produzir os movimentos bem coordenados necessários para a fala. [67] 7q31
    Doenças autoimunes Mutações no fator de transcrição FOXP3 causam uma forma rara de doença autoimune chamada IPEX. [68] Xp11.23-q13.3
    Síndrome de Li-Fraumeni Causado por mutações no supressor de tumor p53. [69] 17p13.1
    Câncer de mama A família STAT é relevante para o câncer de mama. [70] múltiplo
    Cânceres múltiplos A família HOX está envolvida em vários tipos de câncer. [71] múltiplo
    Osteoartrite Mutação ou atividade reduzida de SOX9 [72]

    Potenciais alvos de drogas Editar

    Aproximadamente 10% dos medicamentos atualmente prescritos têm como alvo direto a classe de receptores nucleares de fatores de transcrição. [73] Os exemplos incluem tamoxifeno e bicalutamida para o tratamento de câncer de mama e de próstata, respectivamente, e vários tipos de esteróides antiinflamatórios e anabolizantes. [74] Além disso, os fatores de transcrição costumam ser modulados indiretamente por drogas por meio de cascatas de sinalização. Pode ser possível direcionar diretamente outros fatores de transcrição menos explorados, como NF-κB com drogas. [75] [76] [77] [78] Fatores de transcrição fora da família do receptor nuclear são considerados mais difíceis de atingir com a terapêutica de moléculas pequenas, uma vez que não está claro se eles são "medicamentosos", mas houve progresso no Pax2 [ 79] [80] e a via do entalhe. [81]

    As duplicações gênicas têm desempenhado um papel crucial na evolução das espécies. Isso se aplica particularmente a fatores de transcrição. Uma vez que ocorrem como duplicatas, as mutações acumuladas que codificam para uma cópia podem ocorrer sem afetar negativamente a regulação dos alvos a jusante. No entanto, as alterações das especificidades de ligação ao DNA do fator de transcrição de cópia única LEAFY, que ocorre na maioria das plantas terrestres, foram recentemente elucidadas. A esse respeito, um fator de transcrição de cópia única pode sofrer uma mudança de especificidade por meio de um intermediário promíscuo sem perder função. Mecanismos semelhantes foram propostos no contexto de todas as hipóteses filogenéticas alternativas e o papel dos fatores de transcrição na evolução de todas as espécies. [82] [83]

    Existem diferentes tecnologias disponíveis para analisar os fatores de transcrição. No nível genômico, o sequenciamento de DNA [84] e a pesquisa de banco de dados são comumente usados ​​[85]. A versão proteica do fator de transcrição é detectável pelo uso de anticorpos específicos. A amostra é detectada em um Western blot. Usando o ensaio de mudança de mobilidade eletroforética (EMSA), [86] o perfil de ativação de fatores de transcrição pode ser detectado. Uma abordagem multiplex para o perfil de ativação é um sistema de chip TF onde vários fatores de transcrição diferentes podem ser detectados em paralelo.

    O método mais comumente usado para identificar os locais de ligação do fator de transcrição é a imunoprecipitação da cromatina (ChIP). [87] Essa técnica se baseia na fixação química da cromatina com formaldeído, seguida pela co-precipitação do DNA e do fator de transcrição de interesse usando um anticorpo que tem como alvo específico aquela proteína. As sequências de DNA podem então ser identificadas por microarray ou sequenciamento de alto rendimento (ChIP-seq) para determinar os locais de ligação do fator de transcrição. Se nenhum anticorpo estiver disponível para a proteína de interesse, DamID pode ser uma alternativa conveniente. [88]

    Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os fatores de transcrição podem ser classificados por seu (1) mecanismo de ação, (2) função reguladora ou (3) homologia de sequência (e, portanto, similaridade estrutural) em seus domínios de ligação ao DNA.

    Edição Mecânica

    Existem duas classes mecanísticas de fatores de transcrição:

      estão envolvidos na formação de um complexo de pré-iniciação. Os mais comuns são abreviados como TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF e TFIIH. Eles são onipresentes e interagem com a região promotora do núcleo em torno do (s) local (is) de início da transcrição de todos os genes de classe II. [89]
    • Fatores de transcrição upstream são proteínas que se ligam em algum lugar a montante do local de iniciação para estimular ou reprimir a transcrição. Estes são praticamente sinônimos de fatores de transcrição específicos, porque eles variam consideravelmente dependendo de quais sequências de reconhecimento estão presentes na proximidade do gene. [90]

    Edição Funcional

    Os fatores de transcrição foram classificados de acordo com sua função regulatória: [11]

    • EU. constitutivamente ativo - presente em todas as células em todos os momentos - fatores gerais de transcrição, Sp1, NF1, CCAAT
    • II. condicionalmente ativo - requer ativação
      • II.A desenvolvimentista (específico da célula) - a expressão é rigidamente controlada, mas, uma vez expressa, não requer ativação adicional - GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, hélice alada
      • II.B dependente do sinal - requer sinal externo para ativação
        • II.B.1 ligante extracelular (endócrino ou parácrino) - dependente - receptores nucleares
        • II.B.2 ligante intracelular (autócrino) - dependente - ativado por pequenas moléculas intracelulares - SREBP, p53, receptores nucleares órfãos
        • II.B.3 dependente do receptor da membrana celular - cascatas de sinalização de segundo mensageiro, resultando na fosforilação do fator de transcrição
          • II.B.3.a fatores nucleares residentes - residem no núcleo independentemente do estado de ativação - CREB, AP-1, Mef2
          • II.B.3.b fatores citoplasmáticos latentes - a forma inativa reside no citoplasma, mas, quando ativada, é translocada para o núcleo - STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT

          Edição Estrutural

          Os fatores de transcrição são frequentemente classificados com base na similaridade da sequência e, portanto, na estrutura terciária de seus domínios de ligação ao DNA: [91] [10] [92] [9]


          Parte I Introdução 1

          1.1 Receptores e Sinalização 3

          1.1.1 Aspectos Gerais da Sinalização 3

          1.1.2 Sinais verbais e fisiológicos 3

          1.1.3 Critérios para Reconhecer Transmissores e Receptores 4

          1.1.6 Receptor e similaridades da enzima ndash 4

          1.2 Tipos de receptores e hormônios 5

          1.2.1 Superfamílias Receptoras 5

          1.3 Receptores são a expressão química da realidade 6

          2 As Origens do Pensamento Químico 9

          2.1 Visão geral da história farmacológica inicial 9

          2.1.1 O Desenvolvimento de uma Hipótese Química 9

          2.1.2 Estrutura Química e Ação do Medicamento 10

          2.1.3 O Site da Ação de Drogas 10

          2.2 Farmacologia Moderna 10

          2.2.1 Langley e Ehrlich: as origens do conceito de receptor 10

          2.2.2 Maturação do Conceito de Receptor 13

          2.3 Filogenética de Sinalização 13

          2.3.1 Os primeiros comunicadores 13

          Parte II Fundamentos 15

          3 Membranas e Proteínas 17

          3.1.1 A membrana citoplasmática e a importância das membranas celulares 17

          3.1.2 História dos Modelos de Membrana 17

          3.1.2.1 Os papéis das proteínas nas membranas 18

          3.1.2.2 Desafios para o Modelo 19 Danielli e ndashDavson

          3.1.2.3 Uma Nova Visão das Proteínas de Membrana 19

          3.1.2.4 O Conceito Moderno de Membranas & ndash o Modelo de Mosaico de Fluidos 19

          3.1.3 Componentes da Membrana 19

          3.1.3.2 Assimetria e heterogeneidade em lipídios de membrana 20

          3.1.3.3 Construção de Membrana e Inserção de Proteínas 20

          3.2 A Natureza e Função das Proteínas 21

          3.2.1 Estruturas Lineares e Tridimensionais 22

          3.2.3 Estrutura Secundária 23

          3.2.4 Estrutura Terciária 24

          4 hormônios como primeiros mensageiros 27

          4.1 Hormônios e comunicação celular 27

          4.1.1 Descoberta de Hormônios 27

          4.2.1 Feromônios para Sinalização entre Indivíduos 28

          4.2.2 Arquéias e bactérias 28

          4.2.3.2 Unikonts & ndash Amoebozoa, Fungi, Animals 29

          4.2.3.3 Feromônios Invertebrados 31

          4.2.3.4 Feromônios Vertebrados 31

          4.3 Hormônios Vertebrados e Transmissores 31

          4.3.1 Agonistas peptídicos e não peptídicos 31

          4.3.2 Hormônios peptídicos dos receptores acoplados à proteína G 32

          4.3.2.1 Eixo Hipotalâmico-Pituitário 32

          4.3.2.2 Os hormônios tróficos da hipófise anterior 34

          4.3.3 Outros Peptídeos Neurais 35

          4.3.3.2 Peptídeos transmissores não opióides 36

          4.3.4 Peptídeos de Fontes Não Neurais 36

          4.3.4.1 Hormônios do trato digestivo 36

          4.3.4.2 Hormônios do tecido vascular 38

          4.3.4.3 Hormônios do sangue 38

          4.3.4.4 Hormônios peptídicos de tecidos reprodutivos 39

          4.3.4.5 Hormônios de outros tecidos 39

          4.3.5 Não-peptídeos que atuam em receptores acoplados à proteína G 39

          4.3.5.1 Transmissores derivados de aminoácidos 39

          4.3.5.2 Transmissores derivados dos nucleotídeos 40

          4.3.5.3 Transmissores derivados de lipídios de membrana e prostaglandinas ndash e canabinoides 41

          4.3.6 Transmissores dos Canais Iônicos 41

          4.3.7 Hormônios do receptor quinases e receptores de fator de crescimento ndash 43

          4.3.7.2 Fatores de crescimento semelhantes à insulina 43

          4.3.7.3 Peptídeos Natriuréticos 43

          4.3.7.4 Moléculas de sinal de peptídeo importantes na embriogênese 43

          4.3.7.5 Hormônios da glândula hipofisária & ndash Somatotropina e Prolactina 43

          4.3.8 Hormônios dos Receptores Nucleares 44

          4.3.8.2 Hormônios Nucleares Não Esteróides 46

          4.4 Analgésicos e venenos como ligantes receptores 46

          5.1 A Materialização de Receptores 47

          5.2.1 Ligação do Agonista ao Receptor 48

          5.3.1 Abordagens iniciais para compreender a ação do receptor 49

          5.3.1.1 O Modelo de Ocupação 49

          5.3.1.2 Processos que seguem a ativação do receptor 52

          5.3.1.3 Eficácia e receptores sobressalentes 52

          5.3.2 Abordagens Modernas da Teoria do Receptor 52

          5.3.2.1 O Modelo de Dois Estados 52

          5.3.2.2 O Modelo do Complexo Ternário 53

          5.3.2.4 Complexo Ternário Cúbico (CTC) Modelo 55

          5.3.3 Resumo dos Estados Modelo 55

          5.4 Visualizando Estrutura e Função do Receptor 55

          5.4.1 Determinação do Receptor Kd 55

          5.4.2 Visualizando Ligação de Ligante 57

          5.4.2.1 Preparação do receptor 58

          5.4.2.2 Estudos de Ligação de Equilíbrio 58

          5.4.2.3 Estudos de Competição 58

          5.4.3 Cristalografia de raios-X de receptores nativos e ligados por agonista 59

          5.4.4 Marcação de Sonda (Fluorescente e Fotoafinidade) 60

          5.5 Abordagens proteômicas para a eficácia do receptor 60

          5.6 Fatores físicos que afetam a ligação do receptor 61

          5.6.2 Relação da afinidade e eficácia do agonista com a distância percorrida após a liberação 61

          Parte III Tipos de receptor e função 63

          6 Transdução I: Canais de íons e transportadores 65

          6.1.1 Relações Familiares 65

          6.2 Canais de moléculas pequenas 66

          6.2.1 Detectores Osmóticos e de Estiramento 66

          6.2.2 Canais de cátions controlados por tensão 66

          6.2.2.1 História de estudos em canais controlados por tensão 66

          6.2.2.2 Estrutura e Fisiologia dos Canais Iônicos 68

          6.2.3 Canais de Potássio 68

          6.2.4.1 Canais Bacterianos de Na + 70

          6.2.4.2 Canais de Na + de Vertebrados 70

          6.2.6 Canais de cátions não controlados por tensão e canais de potencial receptor de transiente ndash (TRP) 72

          6.3.1 Bombas e Difusão Facilitada 73

          6.3.2 O canal de cloreto 76

          6.4 Proteínas Intrínsecas Principais 76

          6.4.2 Transportadores de glicerol 77

          6,5 Canais de íons controlados por ligante 77

          6.5.1 Domínios Four-TM & ndash os Receptores Cys-Loop 77

          6.5.1.1 Os quatro canais TM para cátions 78

          6.5.1.2 Os quatro canais TM para ânions 80

          6.5.2 Domínios Three-TM e receptores ndash de glutamato ionotrópico 82

          6.5.2.1 Canais bloqueados por glutamato 82

          6.5.2.2 Receptor de N-Metil-D-aspartato (NMDA) 82

          6.5.2.3 Receptores Não NMDA 82

          6.5.3 Domínios Two-TM e receptores ndash ATP-Gated (P2X) 82

          7 Transdução II: Receptores Acoplados à Proteína G 85

          7.1.2 Transdução Sensorial 87

          7.1.2.1 Quimorecepção em Não Mamíferos 87

          7.1.2.2 Quimorecepção em Mamíferos 87

          7.2 Famílias de Receptores Acoplados à Proteína G 89

          7.3 Mecanismos de Transdução 89

          7.3.1 Descoberta do controle do receptor do metabolismo e AMP cíclico ndash e proteínas G 89

          7.3.1.1 Componentes do Processo de Ativação Metabólica 89

          7.3.1.2 Descoberta de AMP Cíclico 90

          7.3.1.3 Descoberta de Proteínas G 90

          7.3.2 Ações das Proteínas G 91

          7.3.2.2 Funções das Subunidades Beta e Gama 95

          7.3.3 Proteínas que aumentam (GEF) ou inibem (GAP) a ligação de GTP 96

          7.3.4 Amplificação de Sinal 97

          7.3.5 Cessação de sinal e vários processos diminuem a atividade do receptor 97

          7.3.6 Interações entre receptores e proteínas G 97

          7.3.7 Resumo das ações dos GPCRs: agonistas, receptores, proteínas G e cascatas de sinalização 98

          7.4 As principais famílias de receptores acoplados à proteína G 99

          7.4.1 Família A & ndash semelhante à rodopsina 99

          7.4.2 Família B & ndash Secretin-Like 104

          7.4.3 Família C & ndash de Glutamato Metabotrópico e Receptores de Sabor Doce / Umami 104

          7.4.3.1 Receptores Taste 1 (T1Rs) 105

          7.4.3.2 Receptores Sensores de Cálcio 106

          7.4.4 Receptores de adesão Família D & ndash 106

          7.4.5 Família F & ndash Frizzled-Smoothened Receptors 106

          7.4.6 Família E & ndash Cyclic AMP Receptors 106

          7.4.7 Outros tipos de receptores acoplados à proteína G em eucariotos 106

          7.4.7.1 Receptores de feromônio de acasalamento de levedura 106

          7.4.7.2 Receptores de sabor de inseto 106

          7.4.7.3 Chemoreceptores Nematóides 106

          8 Transdução III: Receptor de quinases e imunoglobulinas 107

          8.2 Receptores para Divisão Celular e Metabolismo 108

          8.2.1 Visão geral dos membros da família 108

          8.2.2 Funções Gerais do RTK 108

          8.2.2.1 Domínios Extracelulares 108

          8.2.2.2 Domínios intracelulares 109

          8.2.3 Subfamílias de receptor de tirosina quinase 110

          8.2.3.1 Subfamília 111 do receptor de EGF

          8.2.3.2 Subfamília 111 do receptor de insulina

          8.2.3.3 Subfamílias 111 do receptor de FGF e PDGF

          8.2.3.4 Subfamília 111 do receptor de NGF

          8.3 Receptor de Serina / Treonina Quinases 112

          8.3.1 Receptor de Transformação de Fator de Crescimento Beta (TGF- & beta) 112

          8.4 A subfamília do receptor de Guanylyl Cyclase & ndash Natriuretic Peptide Receptores 112

          8.5 Moléculas não quinase e receptores ndash LDL 113

          8.5.1 Transporte de colesterol 113

          8.5.2 O Receptor de Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) 114

          8.5.2.1 Poços revestidos com clatrina 114

          8.6 Sinalização de contato Cell & ndashCell 115

          8.6.1 Notch & ndashDelta Signaling 115

          8.7 Receptores, anticorpos e citocinas do sistema imunológico 115

          8.7.1 As Respostas Imunológicas Inatas 115

          8.7.2 As células e moléculas do sistema imunológico adaptativo 116

          8.7.3 Receptores de células T e imunoglobulinas 116

          8.7.4 Moléculas de superfície celular 117

          8.7.4.1 As Proteínas MHC 117

          8.7.4.2 Receptores das células B e T 118

          9 Transdução IV: Receptores Nucleares 121

          9.2 Ações genômicas de receptores nucleares 122

          9.2.1 Famílias de Receptores Nucleares 122

          9.2.2 Controle de transcrição 122

          9.2.3 Receptores Nucleares Constitutivamente Ativos 122

          9.2.4 Receptores Ligandos 122

          9.2.5 História de Estudos de Receptor de Esteróide 123

          9.2.6 Estrutura do Receptor 123

          9.2.7 O Módulo de Ligação de Ligante 124

          9.2.8 O DNA-BindingModule 125

          9.2.9 Ações Nucleares Específicas 125

          9.2.9.1 Família 1 & ndashTireoidismo e receptores de vitaminas A e D 125

          9.2.9.2 Família 2 & ndash ácido graxo (HNF4) e receptores retinóico X (RXR) 127

          9.2.9.3 Família 3 & ndash de receptores de esteróides para estrogênios, androgênios, progestogênios, mineralocorticóides e glicocorticóides 128

          9.3 Ações dos Antagonistas do Receptor 129

          9.4 Ações não tradicionais de hormônios semelhantes a esteróides e seus receptores 130

          9.4.1 Receptores de progesterona de membrana celular 131

          9.4.2 Receptores de Mineralocorticóide e Glucocorticóide de Membrana Celular 131

          9.4.3 Hormônio da membrana celular tireoidiana e receptores de vitamina A / D 131

          9.4.4 Ativação Independente de Ligante da Transcrição 131

          Parte IV Aplicações 133

          10 Complexidade de Sinalização 135

          10.2 Determinação Experimental de Cascatas de Sinalização 135

          10.2.2 MAPK: uma Cascata de Fosforilação 136

          10.3 Transdução através da Membrana 138

          10.3.2 Receptores Acoplados à Proteína G 138

          10.3.2.1 Outros transdutores semelhantes à proteína G & ndash Ras 139

          10.3.2.2 Outros transdutores semelhantes à proteína G & ndash Ran 139

          10.3.3 Agregação e Desenvolvimento Celular 140

          10.3.3.1 Coagregação em Bactérias 140

          10.3.3.2 Agregação em Eucariotos 140

          10.3.3.3 As moléculas de adesão celular 141

          10.4 Complexidade em Cross Talk e funções ndash de PIP3, Akt e PDK1 141

          10.4.1 Cascatas de Sinalização Usando PIP3 142

          10.4.3 Receptor Tirosina Quinases 144

          10.4.4 Receptores de citocinas e as proteínas JAK / STAT 144

          10.4.5 Sinalização celular combinada e ações GPCR e RTK 144

          10.5.1 Ativação Constitutiva versus Indutível 144

          10.6 Sinalização mediada por moléculas de gás 146

          10.6.3 Sulfeto de hidrogênio 148

          11 Interações celulares em desenvolvimento 149

          11.2 As Origens da Multicelularidade 150

          11.2.1 Linhagens multicelulares em procariontes 150

          11.2.2 Linhagens multicelulares em eucariotos 150

          11.2.2.1 Crromalveolados & ndash Geralmente Unicelulares, mas com Um Clado Multicelular 151

          11.2.2.2 Archaeplastida & ndash Algas e Plantas 151

          11.2.2.3 Amoebozoários, Fungos, Coanoflagelados e Animais 151

          11.3 A Origem da Simetria e dos Eixos 152

          11.3.1 O Plano Corporal Multicelular 152

          11.3.2 O Porifera & ndash Assimétrico com uma Camada Única de Célula 152

          11.3.3 Cnidaria e simetria radial ndash, duas camadas de células, tecidos 153

          11.4 Fertilização e Organização do Plano Multicelular do Corpo 154

          11.4.1 Reconhecimento de esperma e ndashEgg 154

          11.4.1.1 Fertilização de ouriço-do-mar 154

          11.4.1.2 Fertilização de Mamíferos 157

          11.5 Diferenciação de Embriões Triploblásticos e Organogênese 158

          11.5.2 A Origem dos Animais Triploblásticos 158

          11.5.3 Desenvolvimento em Protostomes 159

          11.5.3.1 Segmentação e formação de órgãos em Drosophila 159

          11.5.3.2 Interações celulares no desenvolvimento posterior da drosófila 161

          11.5.4 Desenvolvimento em Deuterostômios 162

          11.5.4.1 Desenvolvimento inicial do sapo 162

          11.6 Morte celular programada (apoptose) 165

          11.6.1 Apoptose Durante o Desenvolvimento 166

          11.6.2 Apoptose durante a vida adulta 166

          12 Mecanismos de receptor em processos de doença 169

          12.1 Base Genética para Função do Receptor 169

          12.1.1 Genótipo e Fenótipo 169

          12.1.2 Mecanismos de Dominância Clássica 169

          12.1.3 Outros níveis de expressão gênica 170

          12.1.4 Mutações do pré-receptor 170

          12.1.5 Mutações do receptor 171

          12.1.6 Mutações Pós-receptor 171

          12.2 Patologias do Receptor 171

          12.2.1 Superfamília de Canal de Íons 171

          12.2.1.1 Canais de cálcio 172

          12.2.1.2 Canais de proteína receptora transiente (TRP) 172

          12.2.1.3 Canais de Na + protegidos por tensão 172

          12.2.1.4 Canais de Na + protegidos por ligante 172

          12.2.1.5 Transportador de cloreto e fibrose cística ndash 172

          12.2.2 Superfamília 172 do receptor acoplado à proteína G

          12.2.2.2 Doenças da tireoide 173

          12.2.2.3 Doença Cardiovascular 173

          12.2.3 Superfamília de Imunoglobulina 176

          12.2.3.1 Diabetes Mellitus 176

          12.2.3.2 Aterosclerose 176

          12.2.4 Receptor Nuclear Superfamília & Receptores Esteróides Ndash 176

          12.2.4.1 Alterações na Transcrição 176

          12.2.4.2 Efeitos Adicionais 177

          12.3 Sinalização de mutações que levam ao câncer 177

          12.3.1 Patogênese do Câncer 177

          12.3.2 Câncer como uma doença das moléculas de sinalização 178

          12.3.2.1 Oncogenes que codificam transmissores mutados 178

          12.3.2.2 Oncogenes que codificam RTKs mutados 178

          12.3.2.3 Oncogenes que codificam proteínas G mutadas 179

          12.3.2.4 Oncogenes que codificam fatores de transcrição mutados e receptores de esteroides ndash 180

          13 Receptores e a Mente 181

          13.1 Origens do comportamento 181

          13.1.1 Memória bacteriana de curto prazo 181

          13.1.2 Animais sem verdadeira organização neural: O Porifera 182

          13.1.3 Animais com redes neurais: A Cnidaria 182

          13.1.4 Animais bilateralmente simétricos: O Acoela 183

          13.2.3.1 Síntese e liberação de transmissores cerebrais 185

          13.2.3.2 Convertendo Memória de Curto Prazo em Longo Prazo 186

          13.3 Memória Animal: Invertebrados 186

          13.3.1 Descoberta da contribuição de sinalização para a memória 186

          13.3.2 Mecanismos receptores de interações de células nervosas 186

          13.3.2.1 O Reflexo de Retirada de Gill da Aplysia 186

          13.3.2.2 Mecanismos Subjacentes à Sensibilização e Memória de Curto Prazo 187

          13.3.2.3 Fluxos de íons nos potenciais de ação do nervo 187

          13.3.2.4 Consolidação em Memória de Longo Prazo (LTP) 188

          13,4 Memória Animal: Vertebrados 188

          13.4.1 Mecanismos intracelulares de potencialização 188

          13.5 Receptores e comportamento: Vício, Tolerância e Dependência 190

          13.5.1 Receptores Opioides 190

          13.5.1.1 Vias do neurônio opioide no cérebro 191

          13.5.1.2 Os Peptídeos Opióides e Receptores 192

          13.5.1.3 Mecanismos de transdução 192

          13.5.1.4 Características das Respostas à Presença Contínua de Medicamentos 192

          13.5.2 Distribuições individuais e culturais da depressão 193

          13.5.2.2 Polimorfismos em transportadores de neurotransmissores 194

          13.5.2.3 Polimorfismos em subtipos de receptores opióides 194

          13.5.2.4 Polimorfismos em Enzimas para Disposição do Transmissor 194

          13.5.2.5 Ações no nível da sociedade 194

          13.5.2.6 Mecanismos Possíveis 195

          14 Evolução de receptores, transmissores e hormônios 197

          14.1.1 Filogenia da Comunicação: Idéias Gerais 197

          14.2 Origens de Transmissores e Receptores 197

          14.2.1 Evolução dos Processos de Sinalização 197

          14.2.2 Sequências Homólogas 198

          14.2.2.1 Sequências Ortólogas e Paralógicas 198

          14.2.3 Inferência Filogenética 199

          14.2.4 Ilustração Filogenética de Relações de Proteínas 199

          14.2.5 Duplicação de todo o genoma (WGD) 200

          14.2.6 Origens de novos domínios 201

          14.2.7 Adaptação de sistemas receptores 201

          14.2.8 Coevolução de componentes de vias de sinalização 202

          14.2.9 Hormônios peptídicos e seus receptores 202

          14.2.10 Receptores e seus hormônios não peptídicos 202

          14.3 Evolução de Hormônios 202

          14.3.1 Hormônios peptídicos para receptores acoplados à proteína G 202

          14.3.1.1 Os feromônios de acasalamento de levedura 203

          14.3.1.2 Os hormônios tróficos da hipófise anterior 203

          14.3.1.3 Hormônios de liberação hipotalâmica 203

          14.3.1.4 Os hormônios hipofisários posteriores 203

          14.3.1.5 Hormônios peptídicos diversos 204

          14.3.2 Hormônios do Receptor Tirosina Quinases 204

          14.3.2.1 A família da insulina 204

          14.3.2.2 As Neurotrofinas 204

          14.3.2.3 A Família do Hormônio do Crescimento 204

          14,4 Evolução das Superfamílias Receptoras 205

          14.4.1.1 Canais controlados por tensão 205

          14.4.1.2 Canais bloqueados por ligante 205

          14.4.2 Receptores Acoplados à Proteína G 206

          14.4.2.1 Tipos de receptores acoplados à proteína G 206

          14.4.2.2 Receptores da Família A e Família da Rodopsina 206

          14.4.2.3 Família B & ndash Secretina e Receptores de Adesão 207

          14.4.2.4 Família F & ndash Frizzled e Smoothened Receptores 208

          14.4.2.5 Elementos da Via de Transdução GPCR 208

          14.4.3 A Superfamília de Imunoglobulina 210

          14.4.3.1 O Receptor Tirosina Quinases 210

          14.4.3.2 Moléculas do Sistema Imunológico Adaptativo 211

          14.4.4 Receptores de esteróide, vitamina A / D e hormônio tireoidiano 211

          14.4.4.1 Origem dos Receptores Nucleares: O Papel dos Ligantes 211

          14.4.4.2 As Famílias de Receptor Nuclear 211

          14.4.4.3 Evolução Posterior de Receptores Nucleares e Exploração de Ligante Ndash 212


          Transcrição - planilha de planejamento 7.2

          Planilha de planejamento para a transcrição e expressão gênicaEntendendo (es) Aula SL sobre transcrição como ponto de partidaTranscrição - extras para atividade HLPerguntas essenciais TOK / Natureza da Ciência / IMSkills os alunos terão Tempo: 1h Esta lição começa com uma revisão do processo de transcrição e o papel da RNA polimerase, mas rapidamente se volta para o controle da expressão gênica usando nucleossomos e metilação. Experiências.

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          Parte I Introdução 1

          1.1 Receptores e Sinalização 3

          1.1.1 Aspectos Gerais da Sinalização 3

          1.1.2 Sinais verbais e fisiológicos 3

          1.1.3 Critérios para Reconhecer Transmissores e Receptores 4

          1.1.6 Receptor e similaridades da enzima ndash 4

          1.2 Tipos de receptores e hormônios 5

          1.2.1 Superfamílias Receptoras 5

          1.3 Receptores são a expressão química da realidade 6

          2 As Origens do Pensamento Químico 9

          2.1 Visão geral da história farmacológica inicial 9

          2.1.1 O Desenvolvimento de uma Hipótese Química 9

          2.1.2 Estrutura Química e Ação do Medicamento 10

          2.1.3 O Site da Ação de Drogas 10

          2.2 Farmacologia Moderna 10

          2.2.1 Langley e Ehrlich: as origens do conceito de receptor 10

          2.2.2 Maturação do Conceito de Receptor 13

          2.3 Filogenética de Sinalização 13

          2.3.1 Os primeiros comunicadores 13

          Parte II Fundamentos 15

          3 Membranas e Proteínas 17

          3.1.1 A membrana citoplasmática e a importância das membranas celulares 17

          3.1.2 História dos Modelos de Membrana 17

          3.1.2.1 Os papéis das proteínas nas membranas 18

          3.1.2.2 Desafios para o Modelo 19 Danielli e ndashDavson

          3.1.2.3 Uma Nova Visão das Proteínas de Membrana 19

          3.1.2.4 O Conceito Moderno de Membranas & ndash o Modelo de Mosaico de Fluidos 19

          3.1.3 Componentes da Membrana 19

          3.1.3.2 Assimetria e heterogeneidade em lipídios de membrana 20

          3.1.3.3 Construção de Membrana e Inserção de Proteínas 20

          3.2 A Natureza e Função das Proteínas 21

          3.2.1 Estruturas Lineares e Tridimensionais 22

          3.2.3 Estrutura Secundária 23

          3.2.4 Estrutura Terciária 24

          4 hormônios como primeiros mensageiros 27

          4.1 Hormônios e comunicação celular 27

          4.1.1 Descoberta de Hormônios 27

          4.2.1 Feromônios para Sinalização entre Indivíduos 28

          4.2.2 Arquéias e bactérias 28

          4.2.3.2 Unikonts & ndash Amoebozoa, Fungi, Animals 29

          4.2.3.3 Feromônios Invertebrados 31

          4.2.3.4 Feromônios Vertebrados 31

          4.3 Hormônios Vertebrados e Transmissores 31

          4.3.1 Agonistas peptídicos e não peptídicos 31

          4.3.2 Hormônios peptídicos dos receptores acoplados à proteína G 32

          4.3.2.1 Eixo Hipotalâmico-Pituitário 32

          4.3.2.2 Os hormônios tróficos da hipófise anterior 34

          4.3.3 Outros Peptídeos Neurais 35

          4.3.3.2 Peptídeos transmissores não opióides 36

          4.3.4 Peptídeos de Fontes Não Neurais 36

          4.3.4.1 Hormônios do trato digestivo 36

          4.3.4.2 Hormônios do tecido vascular 38

          4.3.4.3 Hormônios do sangue 38

          4.3.4.4 Hormônios peptídicos de tecidos reprodutivos 39

          4.3.4.5 Hormônios de outros tecidos 39

          4.3.5 Não-peptídeos que atuam em receptores acoplados à proteína G 39

          4.3.5.1 Transmissores derivados de aminoácidos 39

          4.3.5.2 Transmissores derivados dos nucleotídeos 40

          4.3.5.3 Transmissores derivados de lipídios de membrana e prostaglandinas ndash e canabinoides 41

          4.3.6 Transmissores dos Canais Iônicos 41

          4.3.7 Hormônios do receptor quinases e receptores de fator de crescimento ndash 43

          4.3.7.2 Fatores de crescimento semelhantes à insulina 43

          4.3.7.3 Peptídeos Natriuréticos 43

          4.3.7.4 Moléculas de sinal de peptídeo importantes na embriogênese 43

          4.3.7.5 Hormônios da glândula hipofisária & ndash Somatotropina e Prolactina 43

          4.3.8 Hormônios dos Receptores Nucleares 44

          4.3.8.2 Hormônios Nucleares Não Esteróides 46

          4.4 Analgésicos e venenos como ligantes receptores 46

          5.1 A Materialização de Receptores 47

          5.2.1 Ligação do Agonista ao Receptor 48

          5.3.1 Abordagens iniciais para compreender a ação do receptor 49

          5.3.1.1 O Modelo de Ocupação 49

          5.3.1.2 Processos que seguem a ativação do receptor 52

          5.3.1.3 Eficácia e receptores sobressalentes 52

          5.3.2 Abordagens Modernas da Teoria do Receptor 52

          5.3.2.1 O Modelo de Dois Estados 52

          5.3.2.2 O Modelo do Complexo Ternário 53

          5.3.2.4 Complexo Ternário Cúbico (CTC) Modelo 55

          5.3.3 Resumo dos Estados Modelo 55

          5.4 Visualizando Estrutura e Função do Receptor 55

          5.4.1 Determinação do Receptor Kd 55

          5.4.2 Visualizando Ligação de Ligante 57

          5.4.2.1 Preparação do receptor 58

          5.4.2.2 Estudos de Ligação de Equilíbrio 58

          5.4.2.3 Estudos de Competição 58

          5.4.3 Cristalografia de raios-X de receptores nativos e ligados por agonista 59

          5.4.4 Marcação de Sonda (Fluorescente e Fotoafinidade) 60

          5.5 Abordagens proteômicas para a eficácia do receptor 60

          5.6 Fatores físicos que afetam a ligação do receptor 61

          5.6.2 Relação da afinidade e eficácia do agonista com a distância percorrida após a liberação 61

          Parte III Tipos de receptor e função 63

          6 Transdução I: Canais de íons e transportadores 65

          6.1.1 Relações Familiares 65

          6.2 Canais de moléculas pequenas 66

          6.2.1 Detectores Osmóticos e de Estiramento 66

          6.2.2 Canais de cátions controlados por tensão 66

          6.2.2.1 História de estudos em canais controlados por tensão 66

          6.2.2.2 Estrutura e Fisiologia dos Canais Iônicos 68

          6.2.3 Canais de Potássio 68

          6.2.4.1 Canais Bacterianos de Na + 70

          6.2.4.2 Canais de Na + de Vertebrados 70

          6.2.6 Canais de cátions não controlados por tensão e canais de potencial receptor de transiente ndash (TRP) 72

          6.3.1 Bombas e Difusão Facilitada 73

          6.3.2 O canal de cloreto 76

          6.4 Proteínas Intrínsecas Principais 76

          6.4.2 Transportadores de glicerol 77

          6,5 Canais de íons controlados por ligante 77

          6.5.1 Domínios Four-TM & ndash os Receptores Cys-Loop 77

          6.5.1.1 Os quatro canais TM para cátions 78

          6.5.1.2 Os quatro canais TM para ânions 80

          6.5.2 Domínios Three-TM e receptores ndash de glutamato ionotrópico 82

          6.5.2.1 Canais bloqueados por glutamato 82

          6.5.2.2 Receptor de N-Metil-D-aspartato (NMDA) 82

          6.5.2.3 Receptores Não NMDA 82

          6.5.3 Domínios Two-TM e receptores ndash ATP-Gated (P2X) 82

          7 Transdução II: Receptores Acoplados à Proteína G 85

          7.1.2 Transdução Sensorial 87

          7.1.2.1 Quimorecepção em Não Mamíferos 87

          7.1.2.2 Quimorecepção em Mamíferos 87

          7.2 Famílias de Receptores Acoplados à Proteína G 89

          7.3 Mecanismos de Transdução 89

          7.3.1 Descoberta do controle do receptor do metabolismo e AMP cíclico ndash e proteínas G 89

          7.3.1.1 Componentes do Processo de Ativação Metabólica 89

          7.3.1.2 Descoberta de AMP Cíclico 90

          7.3.1.3 Descoberta de Proteínas G 90

          7.3.2 Ações das Proteínas G 91

          7.3.2.2 Funções das Subunidades Beta e Gama 95

          7.3.3 Proteínas que aumentam (GEF) ou inibem (GAP) a ligação de GTP 96

          7.3.4 Amplificação de Sinal 97

          7.3.5 Cessação de sinal e vários processos diminuem a atividade do receptor 97

          7.3.6 Interações entre receptores e proteínas G 97

          7.3.7 Resumo das ações dos GPCRs: agonistas, receptores, proteínas G e cascatas de sinalização 98

          7.4 As principais famílias de receptores acoplados à proteína G 99

          7.4.1 Família A & ndash semelhante à rodopsina 99

          7.4.2 Família B & ndash Secretin-Like 104

          7.4.3 Família C & ndash de Glutamato Metabotrópico e Receptores de Sabor Doce / Umami 104

          7.4.3.1 Receptores Taste 1 (T1Rs) 105

          7.4.3.2 Receptores Sensores de Cálcio 106

          7.4.4 Receptores de adesão Família D & ndash 106

          7.4.5 Família F & ndash Frizzled-Smoothened Receptors 106

          7.4.6 Família E & ndash Cyclic AMP Receptors 106

          7.4.7 Outros tipos de receptores acoplados à proteína G em eucariotos 106

          7.4.7.1 Receptores de feromônio de acasalamento de levedura 106

          7.4.7.2 Receptores de sabor de inseto 106

          7.4.7.3 Chemoreceptores Nematóides 106

          8 Transdução III: Receptor de quinases e imunoglobulinas 107

          8.2 Receptores para Divisão Celular e Metabolismo 108

          8.2.1 Visão geral dos membros da família 108

          8.2.2 Funções Gerais do RTK 108

          8.2.2.1 Domínios Extracelulares 108

          8.2.2.2 Domínios intracelulares 109

          8.2.3 Subfamílias de receptor de tirosina quinase 110

          8.2.3.1 Subfamília 111 do receptor de EGF

          8.2.3.2 Subfamília 111 do receptor de insulina

          8.2.3.3 Subfamílias 111 do receptor de FGF e PDGF

          8.2.3.4 Subfamília 111 do receptor de NGF

          8.3 Receptor de Serina / Treonina Quinases 112

          8.3.1 Receptor de Transformação de Fator de Crescimento Beta (TGF- & beta) 112

          8.4 A subfamília do receptor de Guanylyl Cyclase & ndash Natriuretic Peptide Receptores 112

          8.5 Moléculas não quinase e receptores ndash LDL 113

          8.5.1 Transporte de colesterol 113

          8.5.2 O Receptor de Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) 114

          8.5.2.1 Poços revestidos com clatrina 114

          8.6 Sinalização de contato Cell & ndashCell 115

          8.6.1 Notch & ndashDelta Signaling 115

          8.7 Receptores, anticorpos e citocinas do sistema imunológico 115

          8.7.1 As Respostas Imunológicas Inatas 115

          8.7.2 As células e moléculas do sistema imunológico adaptativo 116

          8.7.3 Receptores de células T e imunoglobulinas 116

          8.7.4 Moléculas de superfície celular 117

          8.7.4.1 As Proteínas MHC 117

          8.7.4.2 Receptores das células B e T 118

          9 Transdução IV: Receptores Nucleares 121

          9.2 Ações genômicas de receptores nucleares 122

          9.2.1 Famílias de Receptores Nucleares 122

          9.2.2 Controle de transcrição 122

          9.2.3 Receptores Nucleares Constitutivamente Ativos 122

          9.2.4 Receptores Ligandos 122

          9.2.5 História de Estudos de Receptor de Esteróide 123

          9.2.6 Estrutura do Receptor 123

          9.2.7 O Módulo de Ligação de Ligante 124

          9.2.8 O DNA-BindingModule 125

          9.2.9 Ações Nucleares Específicas 125

          9.2.9.1 Família 1 & ndashTireoidismo e receptores de vitaminas A e D 125

          9.2.9.2 Família 2 & ndash ácido graxo (HNF4) e receptores retinóico X (RXR) 127

          9.2.9.3 Família 3 & ndash de receptores de esteróides para estrogênios, androgênios, progestogênios, mineralocorticóides e glicocorticóides 128

          9.3 Ações dos Antagonistas do Receptor 129

          9.4 Ações não tradicionais de hormônios semelhantes a esteróides e seus receptores 130

          9.4.1 Receptores de progesterona de membrana celular 131

          9.4.2 Receptores de Mineralocorticóide e Glucocorticóide de Membrana Celular 131

          9.4.3 Hormônio da membrana celular tireoidiana e receptores de vitamina A / D 131

          9.4.4 Ativação Independente de Ligante da Transcrição 131

          Parte IV Aplicações 133

          10 Complexidade de Sinalização 135

          10.2 Determinação Experimental de Cascatas de Sinalização 135

          10.2.2 MAPK: uma Cascata de Fosforilação 136

          10.3 Transdução através da Membrana 138

          10.3.2 Receptores Acoplados à Proteína G 138

          10.3.2.1 Outros transdutores semelhantes à proteína G & ndash Ras 139

          10.3.2.2 Outros transdutores semelhantes à proteína G & ndash Ran 139

          10.3.3 Agregação e Desenvolvimento Celular 140

          10.3.3.1 Coagregação em Bactérias 140

          10.3.3.2 Agregação em Eucariotos 140

          10.3.3.3 As moléculas de adesão celular 141

          10.4 Complexidade em Cross Talk e funções ndash de PIP3, Akt e PDK1 141

          10.4.1 Cascatas de Sinalização Usando PIP3 142

          10.4.3 Receptor Tirosina Quinases 144

          10.4.4 Receptores de citocinas e as proteínas JAK / STAT 144

          10.4.5 Sinalização celular combinada e ações GPCR e RTK 144

          10.5.1 Ativação Constitutiva versus Indutível 144

          10.6 Sinalização mediada por moléculas de gás 146

          10.6.3 Sulfeto de hidrogênio 148

          11 Interações celulares em desenvolvimento 149

          11.2 As Origens da Multicelularidade 150

          11.2.1 Linhagens multicelulares em procariontes 150

          11.2.2 Linhagens multicelulares em eucariotos 150

          11.2.2.1 Crromalveolados & ndash Geralmente Unicelulares, mas com Um Clado Multicelular 151

          11.2.2.2 Archaeplastida & ndash Algas e Plantas 151

          11.2.2.3 Amoebozoários, Fungos, Coanoflagelados e Animais 151

          11.3 A Origem da Simetria e dos Eixos 152

          11.3.1 O Plano Corporal Multicelular 152

          11.3.2 O Porifera & ndash Assimétrico com uma Camada Única de Célula 152

          11.3.3 Cnidaria e simetria radial ndash, duas camadas de células, tecidos 153

          11.4 Fertilização e Organização do Plano Multicelular do Corpo 154

          11.4.1 Reconhecimento de esperma e ndashEgg 154

          11.4.1.1 Fertilização de ouriço-do-mar 154

          11.4.1.2 Fertilização de Mamíferos 157

          11.5 Diferenciação de Embriões Triploblásticos e Organogênese 158

          11.5.2 A Origem dos Animais Triploblásticos 158

          11.5.3 Desenvolvimento em Protostomes 159

          11.5.3.1 Segmentação e formação de órgãos em Drosophila 159

          11.5.3.2 Interações celulares no desenvolvimento posterior da drosófila 161

          11.5.4 Desenvolvimento em Deuterostômios 162

          11.5.4.1 Desenvolvimento inicial do sapo 162

          11.6 Morte celular programada (apoptose) 165

          11.6.1 Apoptose Durante o Desenvolvimento 166

          11.6.2 Apoptose durante a vida adulta 166

          12 Mecanismos de receptor em processos de doença 169

          12.1 Base Genética para Função do Receptor 169

          12.1.1 Genótipo e Fenótipo 169

          12.1.2 Mecanismos de Dominância Clássica 169

          12.1.3 Outros níveis de expressão gênica 170

          12.1.4 Mutações do pré-receptor 170

          12.1.5 Mutações do receptor 171

          12.1.6 Mutações Pós-receptor 171

          12.2 Patologias do Receptor 171

          12.2.1 Superfamília de Canal de Íons 171

          12.2.1.1 Canais de cálcio 172

          12.2.1.2 Canais de proteína receptora transiente (TRP) 172

          12.2.1.3 Canais de Na + protegidos por tensão 172

          12.2.1.4 Canais de Na + protegidos por ligante 172

          12.2.1.5 Transportador de cloreto e fibrose cística ndash 172

          12.2.2 Superfamília 172 do receptor acoplado à proteína G

          12.2.2.2 Doenças da tireoide 173

          12.2.2.3 Doença Cardiovascular 173

          12.2.3 Superfamília de Imunoglobulina 176

          12.2.3.1 Diabetes Mellitus 176

          12.2.3.2 Aterosclerose 176

          12.2.4 Receptor Nuclear Superfamília & Receptores Esteróides Ndash 176

          12.2.4.1 Alterações na Transcrição 176

          12.2.4.2 Efeitos Adicionais 177

          12.3 Sinalização de mutações que levam ao câncer 177

          12.3.1 Patogênese do Câncer 177

          12.3.2 Câncer como uma doença das moléculas de sinalização 178

          12.3.2.1 Oncogenes que codificam transmissores mutados 178

          12.3.2.2 Oncogenes que codificam RTKs mutados 178

          12.3.2.3 Oncogenes que codificam proteínas G mutadas 179

          12.3.2.4 Oncogenes que codificam fatores de transcrição mutados e receptores de esteroides ndash 180

          13 Receptores e a Mente 181

          13.1 Origens do comportamento 181

          13.1.1 Memória bacteriana de curto prazo 181

          13.1.2 Animais sem verdadeira organização neural: O Porifera 182

          13.1.3 Animais com redes neurais: A Cnidaria 182

          13.1.4 Animais bilateralmente simétricos: O Acoela 183

          13.2.3.1 Síntese e liberação de transmissores cerebrais 185

          13.2.3.2 Convertendo Memória de Curto Prazo em Longo Prazo 186

          13.3 Memória Animal: Invertebrados 186

          13.3.1 Descoberta da contribuição de sinalização para a memória 186

          13.3.2 Mecanismos receptores de interações de células nervosas 186

          13.3.2.1 O Reflexo de Retirada de Gill da Aplysia 186

          13.3.2.2 Mecanismos Subjacentes à Sensibilização e Memória de Curto Prazo 187

          13.3.2.3 Fluxos de íons nos potenciais de ação do nervo 187

          13.3.2.4 Consolidação em Memória de Longo Prazo (LTP) 188

          13,4 Memória Animal: Vertebrados 188

          13.4.1 Mecanismos intracelulares de potencialização 188

          13.5 Receptores e comportamento: Vício, Tolerância e Dependência 190

          13.5.1 Receptores Opioides 190

          13.5.1.1 Vias do neurônio opioide no cérebro 191

          13.5.1.2 Os Peptídeos Opióides e Receptores 192

          13.5.1.3 Mecanismos de transdução 192

          13.5.1.4 Características das Respostas à Presença Contínua de Medicamentos 192

          13.5.2 Distribuições individuais e culturais da depressão 193

          13.5.2.2 Polimorfismos em transportadores de neurotransmissores 194

          13.5.2.3 Polimorfismos em subtipos de receptores opióides 194

          13.5.2.4 Polimorfismos em Enzimas para Disposição do Transmissor 194

          13.5.2.5 Ações no nível da sociedade 194

          13.5.2.6 Mecanismos Possíveis 195

          14 Evolução de receptores, transmissores e hormônios 197

          14.1.1 Filogenia da Comunicação: Idéias Gerais 197

          14.2 Origens de Transmissores e Receptores 197

          14.2.1 Evolução dos Processos de Sinalização 197

          14.2.2 Sequências Homólogas 198

          14.2.2.1 Sequências Ortólogas e Paralógicas 198

          14.2.3 Inferência Filogenética 199

          14.2.4 Ilustração Filogenética de Relações de Proteínas 199

          14.2.5 Duplicação de todo o genoma (WGD) 200

          14.2.6 Origens de novos domínios 201

          14.2.7 Adaptação de sistemas receptores 201

          14.2.8 Coevolução de componentes de vias de sinalização 202

          14.2.9 Hormônios peptídicos e seus receptores 202

          14.2.10 Receptores e seus hormônios não peptídicos 202

          14.3 Evolução de Hormônios 202

          14.3.1 Hormônios peptídicos para receptores acoplados à proteína G 202

          14.3.1.1 Os feromônios de acasalamento de levedura 203

          14.3.1.2 Os hormônios tróficos da hipófise anterior 203

          14.3.1.3 Hormônios de liberação hipotalâmica 203

          14.3.1.4 Os hormônios hipofisários posteriores 203

          14.3.1.5 Hormônios peptídicos diversos 204

          14.3.2 Hormônios do Receptor Tirosina Quinases 204

          14.3.2.1 A família da insulina 204

          14.3.2.2 As Neurotrofinas 204

          14.3.2.3 A Família do Hormônio do Crescimento 204

          14,4 Evolução das Superfamílias Receptoras 205

          14.4.1.1 Canais controlados por tensão 205

          14.4.1.2 Canais bloqueados por ligante 205

          14.4.2 Receptores Acoplados à Proteína G 206

          14.4.2.1 Tipos de receptores acoplados à proteína G 206

          14.4.2.2 Receptores da Família A e Família da Rodopsina 206

          14.4.2.3 Família B & ndash Secretina e Receptores de Adesão 207

          14.4.2.4 Família F & ndash Frizzled e Smoothened Receptores 208

          14.4.2.5 Elementos da Via de Transdução GPCR 208

          14.4.3 A Superfamília de Imunoglobulina 210

          14.4.3.1 O Receptor Tirosina Quinases 210

          14.4.3.2 Moléculas do Sistema Imunológico Adaptativo 211

          14.4.4 Receptores de esteróide, vitamina A / D e hormônio tireoidiano 211

          14.4.4.1 Origem dos Receptores Nucleares: O Papel dos Ligantes 211

          14.4.4.2 As Famílias de Receptor Nuclear 211

          14.4.4.3 Evolução Posterior de Receptores Nucleares e Exploração de Ligante Ndash 212


          Assista o vídeo: ÁCIDOS NUCLEICOS - RNA - TRANSCRIÇÃO - Prof. Kennedy Ramos (Julho 2022).


Comentários:

  1. Sahir

    Concordo esta mensagem engraçada

  2. Meztigami

    Tudo é necessário, quanto mais velho, mais

  3. Eduardo

    Esta é a resposta mais valiosa

  4. Su'ud

    Desejo que de jeito nenhum eu

  5. Howland

    Você lê isso e pensa...



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