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Por que o coração usa lipídios (e não glicose)?

Por que o coração usa lipídios (e não glicose)?



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Os corações fetais usam a glicose como substrato metabólico primário. Os corações adultos usam ácidos graxos livres, que são menos eficientes (requerem mais $ O_2 $ para sintetizar a mesma quantidade de ATP); no entanto, durante a insuficiência cardíaca, o coração pode mudar para a utilização de glicose. Por que ele simplesmente não usa glicose o tempo todo?


Os lipídios precisam de mais oxigênio para serem queimados, mas também são mais baratos de armazenar (pois possuem grande poder calorífico que os carboidratos e são hidrofóbicos, não necessitando de água para seu armazenamento). O corpo pode armazenar tantos lipídios que se torna uma fonte de energia quase eterna (um adulto normal tem energia suficiente armazenada na forma de gordura para permitir o metabolismo basal por semanas a meses), o que não pode ser aplicado à glicose. Se a gordura não estivesse presente, a glicose teria desaparecido do corpo há muito tempo. Os níveis de glicose devem ser mantidos em um determinado nível, porque é a principal fonte de energia do cérebro (que não pode usar lipídios). O cérebro pode usar corpos cetônicos (produto da oxidação de gordura) como último recurso.

Por todas as razões anteriores, o coração (e muitos outros órgãos, como o fígado) usa gordura enquanto possível. Se possível, significa apenas quando não morrer de fome e com suprimento de oxigênio suficiente. Esta segunda condição não se aplica à insuficiência cardíaca. Nesse caso, o suprimento de oxigênio falha e o tecido muda para a glicose simplesmente porque podem usá-la sem oxigênio (glicólise e fermentação láctica).


A explicação usual é que a glicose é potencialmente perigosa porque sempre existe uma chance da glicólise correr muito rápido e produzir ácido láctico. Embora o acúmulo de ácido láctico não seja grande coisa para o músculo esquelético, o acúmulo de ácido láctico no coração pode afetar os canais iônicos e, portanto, o ritmo cardíaco.

Os combustíveis para o coração são ácidos graxos, corpos cetônicos e ácido láctico retirados do sangue. Evidentemente, quando a fonte de ácido láctico é o sangue, o coração não o absorve mais rápido do que pode convertê-lo em piruvato (e depois em AcCoA, etc.)

Como o metabolismo aeróbio é tão importante para o coração, ele tem um alto conteúdo de mitocôndrias.


3,5 lipídios

Figura 3.5.1 Os lipídios podem ser prejudiciais à saúde se consumidos em grandes quantidades.

Brilha com gordura, do queijo às batatas fritas. Tanto o queijo quanto as batatas fritas são alimentos com alto teor de gordura, portanto, esta refeição definitivamente não é recomendada se você estiver seguindo uma dieta com baixo teor de gordura. Precisamos de algumas gorduras em nossa dieta para uma boa saúde, mas muito de uma coisa boa pode ser prejudicial à nossa saúde, não importa o quão delicioso seja. O que são gorduras? E por que temos uma relação de amor e ódio com eles? Leia mais para descobrir.


O colesterol é um tipo de lipídio. É uma substância semelhante à cera encontrada em todo o corpo. Algum colesterol é necessário para várias funções no corpo, incluindo a produção de hormônios sexuais e vitamina D. O colesterol é encontrado nas gorduras animais e é consumido na dieta, mas o fígado também produz o colesterol. Muito colesterol no sangue pode obstruir suas artérias. Um colesterol total desejável está abaixo de 200 mg por decilitro, ou o limite máximo de mg / dL é de 200 a 239 mg / dL e o alto risco é de 240 mg / dL ou superior.

Como o sangue é feito de água, os lipídios precisam de um "transportador" para transportá-los de um lugar para outro no corpo. LDL e HDL ajudam a transportar colesterol, triglicerídeos e outras gorduras. O LDL é referido como "colesterol ruim". Um intervalo ótimo de LDL é inferior a 100 mg / dL ou inferior a 70 mg / dL para indivíduos com histórico de doença cardíaca ou com alto risco de doença aterosclerótica. O HDL, também chamado de "bom colesterol", transporta lipídios de várias partes do corpo de volta ao fígado. Um HDL de 60 mg / dL ajuda a proteger contra doenças cardíacas. O risco de doença cardíaca aumenta se o HDL for inferior a 40 mg / dL.


Conexões de proteínas ao metabolismo da glicose

As proteínas são hidrolisadas por uma variedade de enzimas nas células. Na maioria das vezes, os aminoácidos são reciclados na síntese de novas proteínas. Se houver excesso de aminoácidos, entretanto, ou se o corpo estiver em um estado de fome, alguns aminoácidos serão desviados para as vias do catabolismo da glicose ([link]). Cada aminoácido deve ter seu grupo amino removido antes de entrar nessas vias. O grupo amino é convertido em amônia. Nos mamíferos, o fígado sintetiza uréia a partir de duas moléculas de amônia e uma molécula de dióxido de carbono. Assim, a uréia é o principal produto residual em mamíferos, produzida a partir do nitrogênio originado nos aminoácidos, e sai do corpo na urina.



CONCLUSÕES

Os resultados deste estudo demonstram que o aumento da glicose na ausência de diabetes está associado a uma maior incidência de insuficiência cardíaca, independentemente de outros fatores de risco reconhecidos, incluindo idade, peso, insuficiência renal, hipertensão e doença arterial coronariana. Como a intolerância à glicose é um problema cada vez mais comum (15), a associação com o risco de insuficiência cardíaca é de conseqüência clínica potencialmente importante. A associação de intolerância à glicose com insuficiência cardíaca pode ser consistente com efeitos adversos previamente reconhecidos, incluindo doença macrovascular, aumento da mortalidade e hipertrofia ventricular esquerda (8). Tanto o aumento relativo no risco de insuficiência cardíaca (83% maior se glicose & gt109 mg / dl) e o aumento progressivo na incidência que parecia se aproximar de 14% após 8–9 anos sugerem que os aumentos na glicose justificam consideração com relação ao risco para o coração fracasso.

A observação de que o aumento da glicose indica risco de insuficiência cardíaca é de importância clínica potencial, independentemente de a glicose ser um risco independente ou uma covariante com outros fatores de risco de insuficiência cardíaca reconhecidos, incluindo idade, obesidade e doença coronariana. Como nossos dados atuais indicam que a associação é significativa mesmo após o ajuste para covariantes relevantes, a glicose parece ser um fator de risco independente para insuficiência cardíaca com relevância potencial para a prevenção e tratamento da insuficiência cardíaca. Embora a relação da hiperglicemia com a insuficiência cardíaca seja complicada pela observação inversa de que a insuficiência cardíaca também pode induzir resistência à insulina e diabetes (16), no estudo atual os níveis de glicose de linha de base foram determinados pelo menos 1 ano antes do diagnóstico de insuficiência cardíaca e aumentos em a glicose parecia ser o evento inicial. Além disso, o aumento da glicose basal foi associado a um aumento progressivo na incidência de insuficiência cardíaca nos anos subsequentes. Esses dados sugerem que os processos associados ao aumento da glicose no sangue, incluindo resistência à insulina e hiperinsulinemia, podem contribuir potencialmente para a patogênese da insuficiência cardíaca.

Estudos anteriores e mecanismos teóricos são consistentes com a proposição de que o aumento da glicose tem uma associação contínua com o risco de insuficiência cardíaca, mesmo em concentrações abaixo dos pontos de corte para o diagnóstico de diabetes. Aumentos na glicose de jejum têm sido associados ao risco de insuficiência cardíaca no diabetes (17). As consequências adversas do aumento da glicose não se limitam à faixa definida para o diabetes, pois a intolerância à glicose tem sido associada ao risco de doença macrovascular e mortalidade (4,10,18). Especificamente em relação à doença cardíaca, a intolerância à glicose e a resistência à insulina têm sido associadas à hipertrofia ventricular esquerda (5) e disfunção diastólica (19). Uma diversidade de mecanismos potenciais de consequências adversas com intolerância à glicose foi relatada, incluindo efeitos diretos da hiperglicemia, consequências da hiperinsulinemia ou alterações metabólicas associadas, como aumento de ácidos graxos livres. A hiperglicemia pode induzir glicosilação não enzimática de proteínas, ativação da proteína quinase C, estresse oxidativo e aumento do fator de necrose tumoral-α (20) com consequências que podem incluir apoptose de miócitos e fibrose. Níveis elevados de ácidos graxos livres têm efeitos cardiotóxicos, incluindo ruptura da integridade da membrana plasmática, elevação do cálcio intracelular e aumento da atividade simpática (2). A hiperinsulinemia tem sido associada à deposição de colágeno e fibrose miocárdica (21). Embora o controle glicêmico deficiente tenha sido associado a um risco aumentado de insuficiência cardíaca (22), o limite inferior para os efeitos adversos da glicose não foi claramente estabelecido. Na medida em que a hiperinsulinemia precede a hiperglicemia reconhecida, é plausível que o processo da doença comece com mudanças muito modestas na glicemia.

A observação de que o aumento da glicose na ausência de diabetes está associado ao risco de insuficiência cardíaca pode ter ramificações no que diz respeito à intervenção terapêutica. No entanto, embora a infusão de insulina possa melhorar a função do exercício na insuficiência cardíaca (23) e alguns dados em animais sugiram que um bom controle glicêmico pode melhorar a função cardíaca (24), há pouca evidência clínica de que o controle glicêmico melhorado pode melhorar a função cardíaca e prevenir a insuficiência cardíaca. Infelizmente, a avaliação clínica é difícil. Como a hiperglicemia e a hiperinsulinemia podem ter efeitos cardíacos adversos, os pacientes com resistência à insulina e os tratamentos que causam hiperinsulinemia podem ser subconjuntos distintos com relação ao resultado. Múltiplas comorbidades associadas à intolerância à glicose e diabetes (incluindo doença coronariana, hipertensão e insuficiência renal) contribuem na patogênese da insuficiência cardíaca e complicam as intervenções para avaliar a eficácia do controle glicêmico melhorado. Finalmente, como nossos dados atuais sugerem que mesmo graus modestos de hiperglicemia e resistência à insulina associada podem ter significado patológico, um grau relativamente rigoroso de controle glicêmico pode ser necessário se o limite para consequências cardíacas adversas for um nível de glicose relativamente baixo. No entanto, a magnitude do problema da intolerância à glicose fornece um forte incentivo para investigações adicionais para determinar se as mudanças no estilo de vida ou intervenções terapêuticas que melhoram o controle glicêmico podem reduzir o risco de insuficiência cardíaca.

Em resumo, uma associação de aumento da glicose com risco subsequente de insuficiência cardíaca foi demonstrada em uma população predominantemente masculina, veteranos não diabéticos. A relação parecia ser relativamente contínua, sem um limite inferior claro. Esses resultados sugerem que a intolerância à glicose é uma indicação adicional para avaliação clínica cuidadosa com relação aos riscos de insuficiência cardíaca subsequente. Estudos prospectivos serão necessários para determinar se a intervenção para melhorar o controle glicêmico pode fornecer valor no que diz respeito à prevenção da insuficiência cardíaca.


Resumo

O coração utiliza grandes quantidades de ácidos graxos como substratos de fornecimento de energia. O equilíbrio fisiológico da absorção e oxidação de lipídios evita o acúmulo de lipídios em excesso. Vários processos que afetam a função cardíaca, incluindo isquemia, obesidade, diabetes mellitus, sepse e a maioria das formas de insuficiência cardíaca levam à oxidação alterada dos ácidos graxos e, frequentemente, também ao acúmulo de lipídios. Existem agora evidências crescentes que associam certas espécies desses lipídios à lipotoxicidade cardíaca e subsequente disfunção miocárdica. Dados experimentais e clínicos são discutidos e caminhos para a redução de lipídios tóxicos como meio de melhorar a função cardíaca são sugeridos.

Introdução

O coração usa grandes quantidades de ácidos graxos (AFs) como substratos de fornecimento de energia. Mais de 70% de todos os substratos usados ​​para a geração de ATP são derivados de AFs, com as fontes restantes sendo glicose, lactato, corpos cetônicos e aminoácidos. O acoplamento relativamente forte entre a absorção de lipídios e a oxidação evita o acúmulo de lipídios em excesso no cardiomiócito. Vários processos que afetam a função cardíaca, incluindo isquemia, sepse e insuficiência cardíaca, estão associados a uma redução na oxidação de FA (FAO) com um aumento relativo na glicólise anaeróbica e, em alguns casos, acúmulo de derivados de FA não oxidados na forma de lipídios . Além disso, os níveis excessivos de AF circulantes no diabetes mellitus tipo 2 e seu precursor, a síndrome metabólica, também causam acúmulo de lipídios cardíacos. Há evidências crescentes de que muitos desses lipídios pioram a função cardíaca e levam a danos estruturais do miocárdio, incluindo fibrose cardíaca, apoptose de miócitos e contratilidade reduzida, que muitas vezes é considerada causada por disfunção mitocondrial. No entanto, a reversibilidade dessa disfunção juntamente com várias etapas principais do metabolismo oxidativo e glicolítico após a correção do estresse e da insuficiência cardíaca sugerem que a disfunção mitocondrial é uma adaptação reversível e é secundária às vias metabólicas alteradas. 1 Várias vias metabólicas alteradas levam ao acúmulo de lipídios. Dados experimentais e clínicos fornecem evidências de que o acúmulo de lipídios causa ou agrava a disfunção cardíaca, um processo denominado lipotoxicidade cardíaca. Em apoio a essa hipótese, vários estudos recentes mostraram que a redução de lipídios tóxicos está associada com a melhora do metabolismo e da função do coração.

Evidência de lipotoxicidade no coração humano

O papel do acúmulo de lipídios intracelular para o desenvolvimento de disfunção miocárdica é apoiado por estudos de pacientes com erros inatos de FAO que desenvolvem anormalidades cardíacas, incluindo miopatias cardíacas e esqueléticas, resistência à insulina, arritmias e morte cardíaca súbita. 2,3 Pacientes com insuficiência cardíaca mostram uma mudança profunda de FAO para o uso preferencial de glicose como substrato para a geração de ATP por meio da glicólise 4–10 e utilização de fontes alternativas de energia, incluindo lactato, corpos cetônicos e aminoácidos. 11,12 Além disso, o fluxo através da glicólise anaeróbia é aumentado. 8,13 Juntas, essas mudanças nas vias metabólicas e no uso de substratos para o fornecimento de energia levam a um estado cronicamente alterado com diminuição da produção de ATP e depleção de energia do miocárdio em falha. 1

O acúmulo de lipídios cardíacos também foi relatado em humanos com complicações cardiovasculares metabólicas, como diabetes mellitus e síndrome metabólica. Há mais de 50 anos, o acúmulo de lipídios ao redor da gordura epicárdica do coração foi relatado em pacientes obesos 14 e correlacionado com disfunção cardíaca. 14,15 O aumento do conteúdo lipídico cardíaco tem sido associado ao comprometimento da função sistólica e ao aumento da massa ventricular esquerda. 16 Estudos recentes com métodos de imagem mais avançados mostraram aumento do conteúdo lipídico intramiocárdico em pacientes com insuficiência cardíaca não isquêmica, 17 que é ainda mais exacerbada com obesidade, 18 diabetes mellitus, 17,18 e síndrome metabólica. 19

Um estudo importante de Sharma et al descreveu um grupo de pacientes com insuficiência cardíaca com desregulação metabólica grave caracterizada por acúmulo intramiocárdico de triacilglicerol (TAG) e um perfil transcricional semelhante ao de um modelo animal de lipotoxicidade e disfunção contrátil. 17 Junto com um fenótipo pró-inflamatório do miocárdio em falha, esses dados sugeriram desregulação do metabolismo de AF contribuindo para a disfunção cardíaca. Estudos de imagem não invasivos demonstraram captação de lipídios prejudicada e utilização diminuída de FA no miocárdio em falha, juntamente com aumento da oxidação de glicose. 11,12,20,21 Outras evidências de FAO desregulada e acúmulo de intermediários lipídicos tóxicos foram encontradas em amostras de pacientes submetidos à colocação de dispositivo de assistência ventricular esquerda e transplante de coração. 8 Esses estudos demonstraram aumento da ceramida miocárdica e diminuição dos níveis neutros de TAG no miocárdio humano com insuficiência. Ceramidas aumentadas foram associadas à ativação da proteína quinase C (PKC) e resistência à insulina por meio da inibição da sinalização de Akt, bem como atividade anormal da proteína quinase ativada por monofosfato de 5 ′ (AMPK). 22 Esses achados indicam que a lipotoxicidade cardíaca é principalmente impulsionada por ceramidas e diacilglicerol (DAG) e não TAG. Consequentemente, a descarga mecânica desses corações com implantação de dispositivos de assistência ventricular esquerda aumentou o TAG cardíaco e reduziu as ceramidas e o DAG. 8 Estudos adicionais revelaram regulação transcricional anormal com um papel central de KLF15 (fator 15 semelhante a Kruppel), 23 metabolismo de aminoácidos prejudicado e disfunção mitocondrial. 23,24

O acúmulo excessivo de lipídios cardíacos também foi associado a 2 formas de cardiomiopatia em pacientes com homeostase de glicose anormal e síndrome metabólica: cardiomiopatia relacionada à obesidade, cardiomiopatia associada a artérias coronárias normais e morte súbita 15 e cardiomiopatia diabética com função cardíaca diminuída. 25 Estudos de espécimes patológicos, 17 captação e oxidação de lipídios cardíacos 26 e análise de TAG cardíaco por ressonância magnética 18,27 mostraram que a disfunção cardíaca está associada com metabolismo lipídico cardíaco desarranjado e falta de mobilização intracelular de FA derivado de TAG que leva ao acúmulo de TAG. É importante notar que os primeiros estudos no campo do metabolismo cardíaco destacaram o papel da sobrecarga de AF no desenvolvimento da disfunção mitocondrial e no desacoplamento da fosforilação oxidativa em cardiomiócitos e outros tecidos por AF de cadeia longa. 28–31 Ainda não está claro se a cardiomiopatia é resultado de FAO anormal ou acúmulo de lipídios tóxicos ou ambos.

O diabetes mellitus e a síndrome metabólica estão associados a uma forma distinta de cardiomiopatia que se caracteriza por alterações diastólicas precoces com aumento da fibrose intersticial e acúmulo de lipídios miocelulares. 32–35 O acúmulo de lipídios intramiocárdicos ocorre no diabetes mellitus e está associado ao aumento de eventos de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca em comparação com indivíduos com menor formação de gotículas de lipídios cardíacos. 36 O aumento da incidência e prevalência de insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos e obesos com síndrome metabólica independe do desenvolvimento de aterosclerose acelerada. 37-39 Parece haver uma ligação entre obesidade e diabetes mellitus e hipertrofia ventricular esquerda em correlação com o acúmulo de TAG e esteatose cardíaca. 16,19,26 Embora o mecanismo fisiopatológico exato para o desenvolvimento desta cardiomiopatia metabólica ainda não esteja totalmente elucidado, o aumento da oferta de FAs juntamente com a resistência à insulina e inflamação do miocárdio, bem como a redução da FAO por causa da disfunção mitocondrial podem contribuir para o desenvolvimento de um fenótipo lipotóxico. 37–40 TAG e ceramidas aumentados foram descritos no coração de pacientes diabéticos e obesos. 18,41–43 O conteúdo elevado de lipídios cardíacos no diabetes mellitus pode refletir o aumento da captação de AF destinado à produção cardíaca de ATP 26,44 porque a resistência à insulina pode diminuir a captação cardíaca de glicose e, eventualmente, o catabolismo de glicose. 26 Um estudo de genômica funcional, que teve como objetivo identificar genes cardíacos diferencialmente regulados em indivíduos obesos, descobriu que a apolipoproteína O é superexpressa em corações de pacientes diabéticos. 45 Um estudo de acompanhamento que incluiu amostras cardíacas de animais e humanos mostrou que a apolipoproteína O se localiza na mitocôndria e compromete sua função ao promover o desacoplamento do metabolismo oxidativo da fosforilação do ADP. 46 O desacoplamento mitocondrial tem sido associado à lipotoxicidade cardíaca e tem um papel importante no desenvolvimento de cardiomiopatia na obesidade e no diabetes mellitus. 47

O papel da síndrome metabólica foi destacado em um estudo de uma grande coorte de pacientes submetidos à troca valvar aórtica. 48 Aumento de depósitos de lipídios associados com proteína-1c de ligação a elemento regulador de esterol mais alto e receptor ativado por proliferador peroxissomal (PPAR) -γ e níveis mais baixos de SERCA2a (sarco / retículo endoplasmático Ca2 + -ATPase) foram encontrados no miocárdio de pacientes com ventrículo esquerdo hipertrofia e a síndrome metabólica em comparação com pacientes sem a síndrome metabólica. Essas alterações se correlacionaram com a disfunção ventricular esquerda, sugerindo uma ligação entre os marcadores moleculares da síntese de TAG e o manuseio anormal do cálcio com a função ventricular prejudicada. Não surpreendentemente, os pacientes com a síndrome metabólica tinham mais resistência à insulina, o que, no entanto, não se correlacionou com o acúmulo de lipídios no miocárdio em falha.

Atualmente não está claro se o acúmulo de lipídios no miocárdio em falha resulta do aumento da captação de FAs, aumento da síntese de TAG ou degradação prejudicada de lipídios. Embora o fenótipo de aumento do acúmulo de lipídeos no miocárdio em falha, em particular no contexto de diabetes mellitus e síndrome metabólica, tenha sido estabelecido, não está claro que tipo específico de intermediários lipídicos se acumulam no miocárdio em falha. O papel da resistência à insulina e da sinalização prejudicada da insulina no acúmulo de lipídios no miocárdio, bem como a composição lipídica específica na insuficiência cardíaca humana, também não está claro atualmente. Portanto, é necessária uma abordagem sistemática para caracterizar o conteúdo e o tipo de lipídios, bem como a compartimentação intracelular de lipídios.

Acúmulo e armazenamento de lipídios cardíacos

Sob uma variedade de circunstâncias, o coração pode acumular lipídios armazenados não polares e lipídios polares que podem ativar as vias de sinalização intracelular (Figura 1). O lipídio mais óbvio e facilmente mensurável que se acumula no coração é o TAG. O TAG é armazenado na maioria dos tecidos dentro de gotículas de lipídios. Estas são estruturas subcelulares que sequestram lipídios não polares, como TAG, ésteres de colesterila e ésteres de retinila. Uma capa protéica e fosfolipídica, análoga às que encapsulam as lipoproteínas circulantes, envolve e contém os lipídios. Esse revestimento protege os lipídios, mas também contém proteínas que modulam a liberação dos ésteres lipídicos, que ocorre por meio da exposição dos lipídios à superfície da gota lipídica seguida pela ativação das esterases. Embora o número e a variedade de proteínas de gotículas de lipídeos continuem se expandindo, no coração, as proteínas principais são membros da família da perilipina (Plin): Plin 2, anteriormente denominada proteína relacionada à diferenciação de adipócitos Plin 3, proteína de interação com a cauda de 47 kDa (Dica 47) Plin 4, S3-12 e Plin 5, também descritos como proteína de gotículas de lipídios do miocárdio ou (tecido oxidativo) perilipina, adipofilina e proteína TIP47 (OXPAT / PAT-1). 49–55 Modelos de nocaute sugeriram que essas proteínas protegem a gotícula das lipases citosólicas, pois a deleção de Plin5 leva a uma redução acentuada das gotículas lipídicas e, em alguns casos, ao aumento da FAO. 50 A superexpressão transgênica de Plin 5 reduz a hidrólise de AF cardíacos, 56,57 um resultado interpretado como evidência de que essa proteína protege especificamente os lipídios armazenados. No entanto, análogo às lipoproteínas circulantes, onde a superexpressão de muitas apolipoproteínas, incluindo apoC-II que ativa a lipase da lipoproteína (LpL), resulta em hipertrigliceridemia, 58 o excesso de revestimento protéico da gotícula lipídica por proteínas anfipáticas evita a lipólise por processos não fisiológicos. 51,52,59,60

Figura 1. Armazenamento e liberação intracelular de triglicerídeos. Os triglicerídeos são armazenados dentro dos cardiomiócitos em gotículas lipídicas (mostradas em amarelo) que são rodeadas por fosfolipídeos e várias proteínas, as mais abundantes são as perilipinas (PLINs como PLIN 2, 3 e 5). Essas proteínas modulam as ações da principal enzima triglicerídeo hidrolítica lipase triglicerídeo adiposo (ATGL), que remove o primeiro ácido graxo (FFA) do triglicerídeo. O segundo ácido graxo é removido pela lipase sensível ao hormônio (HDL) e o final pela monoglicerol lipase (MGL). O complexo de ácido graxo liberado com CoA via acil-coA sintetases de cadeia longa (ACSL).

A lipólise do TAG ocorre por meio das ações de uma série de enzimas que removem cada um dos 3 FAs ligados ao glicerol. No coração, a principal lipase é a lipase triglicerídica adiposa (ATGL, também conhecida como PNPLA2). A deleção desta enzima induz acúmulo acentuado de TAG no coração, insuficiência cardíaca e morte prematura. 61 Nesse caso, o acúmulo de lipídeos é, pelo menos parcialmente, devido ao defeito da FAO. No entanto, a ativação das vias de oxidação através do tratamento de camundongos nocaute do ATGL com um agonista PPARα reduziu o acúmulo de TAG, melhorou a insuficiência cardíaca e reduziu a morte prematura. 62 Duas outras enzimas lipase sensível ao hormônio e monoacil-glicerol lipase são expressas no coração e liberam os ácidos graxos restantes no TAG. Além disso, a liberação de TAG da gota pode ocorrer por meio de lipofagia, na qual a gota é envolvida e exposta a lipases lisossomais. 63,64 Os mecanismos de turnover do TAG são importantes para a regulação do metabolismo lipídico cardíaco e parecem ser afetados pela hipertrofia e insuficiência cardíaca. 13,27,65 Digno de nota, a superexpressão do cluster de proteína transportadora de FA de diferenciação 36 (CD36) altera a dinâmica do turnover do TAG no coração, sugerindo um papel regulador da captação cardíaca de FA para o turnover do TAG. 66

Ao contrário do fígado, o coração não é um local de síntese ativa de novo de AGs a partir da glicose ou dos aminoácidos. 67–71 Suas necessidades de alta energia, principalmente alimentadas por lipídios, requerem a absorção de FAs da circulação. Tanto os AFs não esterificados liberados do tecido adiposo quanto os TAG contidos nas lipoproteínas são usados ​​pelo coração 72 (Figura 2). LpL, a enzima primária necessária para a hidrólise de TAG dentro das lipoproteínas circulantes, é expressa em níveis mais elevados no coração. Pelo menos em roedores, a expressão de LpL apenas pelo coração é suficiente para prevenir a hipertrigliceridemia, 73 e a deleção de LpL específica para cardiomiócitos leva à hipertrigliceridemia sistêmica. 74

Figura 2. Captação celular de ácidos graxos. Os ácidos graxos gerados pela lipase de lipoproteína (LpL) ou como ácidos graxos não esterificados associados à albumina entram nas células por meio de um receptor de superfície celular, como cluster de diferenciação 36 (CD36) ou em níveis elevados são adquiridos por meio de movimento inespecífico através da membrana celular. Uma vez dentro das células, os ácidos graxos são complexados com CoA e então usados ​​para a geração de ATP ou armazenados em gotículas de lipídios. ATGL indica triglicerídeo lipase adiposo DGAT, DAG acil transferência FFA, primeiro ácido graxo PPAR, receptor ativado por proliferador peroxisomal e VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa.

O colesterol é necessário para todas as células de mamíferos porque é um componente essencial da membrana celular. O coração parece obter colesterol de uma maneira independente do receptor de lipoproteína de baixa densidade. O coração tem baixa expressão do receptor de lipoproteína de baixa densidade e também não é um local de síntese robusta de colesterol. Ainda não foi completamente explorado como o colesterol da lipoproteína de densidade muito baixa e dos quilomícrons é adquirido pelo coração após a lipólise. Como a lipólise é necessária, a captação poderia ser por meio de lipoproteínas remanescentes interagindo com receptores de lipoproteína, embora a falta de defeitos cardíacos óbvios no receptor de lipoproteína de baixa densidade e camundongos knockout para apolipoproteína E não apóie isso. Outra opção é que os lipídios de superfície que são liberados dessas partículas sejam internalizados por algum processo ainda desconhecido. Os lipídios obtidos por meio da hidrólise de lipoproteínas ricas em TAG (lipoproteína de densidade muito baixa e quilomícrons) são suficientes para as necessidades de colesterol do coração (Figura 3). 67-71

Figura 3. Metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos circulantes. Os triglicerídeos (TG) na circulação são predominantemente transportados por quilomícrons e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Os quilomícrons carregam os lipídios da dieta. Junto com os lipídios, ele contém apolipoproteínas, incluindo apoB-48 e C-II, o ativador da lipase lipoproteica (LPL). O VLDL contém apoB-100 e carrega os triglicerídeos secretados pelo fígado. A lipólise converte triglicerídeos em ácidos graxos (AF) e também leva à liberação de componentes de superfície que contêm colesterol (Chol). A lipólise defeituosa leva à redução da aquisição de ácidos graxos, colesterol e vitamina A pelo coração. CE indica colesteril éster LDL, lipoproteína de baixa densidade e LDL-R, receptor de lipoproteína de baixa densidade.

Modelos animais de toxicidade lipídica

Embora tenha sido argumentado que uma maior FAO aumentará a formação reativa de oxigênio e levará à toxicidade, várias situações experimentais que aumentam a FAO não afetam adversamente a função cardíaca, a menos que haja um acúmulo inadequado de lipídios. A oxidação de FAs de cadeia longa, como o palmitato, requer a transferência de FA-CoA para a mitocôndria pela carnitina palmitoiltransferase (CPT) 1. O papel do CPT-1 na FAO é crítico. Camundongos Cpt-1β +/− desenvolvem lipotoxicidade cardíaca e apresentam hipertrofia cardíaca induzida por sobrecarga de pressão aumentada. 75 Isso sugere que a regulação da captação cardíaca de FA deve ser desarranjada e que a captação continua a taxas que excedem os requisitos para FAO nesses camundongos. Da mesma forma, a inibição prolongada de CPT-1 em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura resultou em acúmulo excessivo de TAG e lipotoxicidade no músculo esquelético. 76

A FAO mitocondrial também é regulada por malonil-CoA, que inibe a função do CPT-1. Quando o cardiomiócito malonil-CoA foi reduzido pela deleção da acetil-CoA carboxilase, a função cardíaca melhorou após a sobrecarga de pressão por meio da constrição transversa da aorta. 77 Isso foi associado ao aumento da FAO e redução da massa ventricular esquerda. 78 Esses experimentos dissociam maior FAO de algumas situações de disfunção cardíaca e indicam que maior FAO nem sempre é tóxico.

Em contraste com os modelos que permitem o aumento da FAO sem disfunção cardíaca, existem vários modelos animais de cardiomiopatia dilatada com acúmulo excessivo de lipídios. O rato Zucker 79,80 e o camundongo db / db 81 que têm defeitos genéticos nas vias de sinalização da leptina demonstram redução da oxidação da glicose cardíaca, aumento da FAO, acúmulo de lipídios e disfunção cardíaca. Outros estudos mostraram que a diminuição da função cardíaca associada ao envelhecimento é embotada em camundongos CD36 - / -, indicando associação de envelhecimento cardíaco com aumento da captação de FA. 82 A expressão específica dos cardiomiócitos da acil-CoA sintetase 1 de cadeia longa, 83 a enzima que ativa os FAs por meio de sua esterificação em CoA, leva à disfunção cardíaca sistólica e diastólica. A superexpressão da proteína 1 de transporte de AF também causa cardiomiopatia lipotóxica. 84 A LpL ancorada em cardiomiócitos está associada a maior captação de lipídios plasmáticos e cardiomiopatia dilatada. 85 Todos esses camundongos geneticamente modificados exibem aumento no conteúdo de lipídios cardíacos e taxas aumentadas de FAO.

Atgl Os camundongos - / - reduziram a FAO e o acúmulo maciço de lipídios cardíacos e disfunção cardíaca grave. 61,62,86 A disfunção cardíaca nesses camundongos é corrigida quando o PPARα é ativado farmacologicamente. 62 Este achado, juntamente com um estudo lipidômico que enfocou a cinética de FA e o turnover de TAG 87, indica que a lipólise de TAG intracelular pode conduzir a ativação de PPARα mediada por FA. De forma consistente, a superexpressão de cardiomiócitos-ATGL é benéfica para camundongos com sobrecarga de pressão. 86 No entanto, esse benefício não pode ser atribuído ao aumento da FAO, que é surpreendentemente reduzido, possivelmente como consequência do aumento da utilização de glicose. Em um camundongo com nocaute total da outra lipase cardíaca importante, a lipase sensível ao hormônio, a atividade da TAG lipase cardíaca diminuiu, mas o TAG cardíaco não foi dramaticamente alterado e não houve fenótipo cardíaco evidente. 88 Thus, massive cardiac lipid overload associated with decreased FAO causes heart dysfunction, whereas increased utilization of stored lipids seems to be beneficial.

The most informative of these models is perhaps the creation and then treatment of mice with cardiomyocyte-specific overexpression of members of the PPAR transcription factors. PPARs are central regulators of proteins that are involved in FAO. The PPAR family consists of 3 members, PPARα, PPARβ/δ, and PPARγ. PPARα regulates FAO in heart 89 and skeletal muscle. 90 PPARδ activates FAO in the heart, 91 whereas PPARγ is a major regulator of lipogenesis, 92,93 and it also contributes to regulation of FAO in cardiac 94 and skeletal 95 muscle. PPARα-mediated FAO in the heart relies on the activation of peroxisomal and mitochondrial enzymes, such as acyl-CoA oxidase and CPT-1, malonyl-CoA carboxylase and UCP3. The transcriptional function of PPARα requires interaction with the cο-activator, PPARγ-coactivator-1. 96 Heart failure, 97 as well as myocardial infarction, 98 hypoxia, 99,100 inflammatory mediators, such as IL-1β, 101 IL-6, 101 NF-κΒ, 102 and reactive oxygen species, 102 all downregulate PPARα expression.

Both PPARα and PPARγ-coactivator-1 gene expression levels are increased by AMPK, 103–105 which also enhances cardiac transporter–mediated FA uptake 106 and oxidation. 107 AMPK is activated by a decline in the ATP/AMP ratio. Mice that express a dominant negative form of AMPK cannot increase mitochondrial biogenesis in response to energy starvation. 108 Similarly, mice that express inactive AMPK show impaired fasting-induced expression of lipid oxidation-related genes. 109 Mice expressing constitutively active AMPK also show increased transcript levels of FAO genes. 109–111

Cardiomyocyte-specific PPARα transgenic mice have increased expression of FAO-related genes, greater FAO, and decreased glucose oxidation and GLUT4 expression. 89 The α-myosin heavy chain (MHC)-PPARα mice fed with a long chain fatty acid–containing diet develop severe lipotoxic cardiomyopathy. Lipotoxicity was ameliorated when diet was switched to a medium-chain TAG-enriched diet. 112 Reduction of lipid uptake in the PPARα transgenic mice via either global deletion of CD36 113 or a cardiac-specific deletion of LpL 114 corrected the features of cardiomyopathy.

PPARγ transgenic mice show a similar increase in FA metabolic genes, but no decrease in GLUT4. 93 Despite increased FAO, both αMHC-PPARα and αMHC-PPARγ mice develop lipotoxicity rather than reduced cardiac lipid stores, most likely because of increased expression of lipid uptake–related proteins, such as CD36 and LpL. PPARγ overexpression in cardiomyocytes results in lipid accumulation, heart failure, and sudden cardiac death with ventricular fibrillation. 93,115 Interestingly, cardiomyocyte-specific overexpression of PPARγ in PPARα −/− background improved FAO, cardiac function, and survival rates, despite similar cardiac TAG and toxic lipids, DAG, and ceramide accumulation, as compared with PPARγ. 94 Acylcarnitine content was decreased and so were apoptosis, reactive oxygen species (ROS) levels, and endoplasmic reticulum (ER) stress markers. Although these models suggest that lipid accumulation accounts for toxicity, at least partially, the toxic effects of excess lipid oxidation in perfused heart models of ischemia 116 do not rule out toxicity emanating from excess lipid oxidation.

When FAO was reduced by a tissue-specific knockout of PPARδ, lipid accumulation and cardiomyopathy occurred. 117 Conversely, constitutive cardiomyocyte-specific expression of PPARδ induced the expression of FAO-associated genes and did not lead to lipid accumulation and cardiac dysfunction. 118 Besides elevated FAO, the prevention of cardiac lipid accumulation and organ dysfunction in the αMHC-PPARδ mice may be attributed to increased expression of angiopoetin-like 4, 119 which is an inhibitor of LpL and therefore may minimize cardiac lipid uptake.

Efforts to Elucidate the Toxic Lipids

TAG accumulation is often correlated with toxicity but its direct role in myocardial dysfunction is not certain. Increased TAG levels correlate with insulin resistance, but several studies suggest that TAG accumulation is not toxic per se but just coincides with elevation of other lipid species that actually account for cellular toxicity.

In contrast to TAG, a series of relatively nonpolar lipids also accumulate in tissues, such as the heart, but in nonsequestered forms. These partially charged lipids are free in the cytosol, intercollated in membranes, and associated with carrier proteins. Nonesterified FAs (NEFAs) are rapidly complexed with CoA, which traps them intracellularly and neutralizes their charge. Although there may be many charged and potentially toxic intracellular lipids, DAGs and ceramides are the most thoroughly investigated. Saturated FAs, such as palmitic acid (16:0), are considered a more potent cause of lipotoxicity than unsaturated FAs, such as oleic acid (18:1). Incubation of isolated cardiomyocytes with palmitic acid results in higher levels of ceramide and DAG compared with incubation with oleic acid. 120–122 Moreover, the greater propensity of oleic acid for sequestration in TAG has been associated with its protective role. 121,123

DAG is another lipid that could mediate FA-induced toxicity. DAG has been strongly associated with insulin resistance in skeletal muscle and liver. 124–126 DAG acyl transference (DGAT) incorporates fatty acyl–CoA and converts the toxic DAG to TAG. There are 2 isoforms of DGAT, DGAT1 127 and DGAT2. 128 Overexpression of DGAT1 in hearts of lipotoxic models, such as the αMHC-acyl CoA synthetase 129 and the αMHC-PPARγ 130 mice, reversed cardiac dysfunction, despite increased lipid accumulation. Moreover, cardiomyocyte-specific expression of DGAT1 improved cardiac function after ischemia. 131 Thus, DGAT1-mediated TAG synthesis seems to be protective for cardiac function in several pathological contexts. On the contrary, DGAT1-deficient mice are resistant to diet-induced obesity, 132,133 which seems to be because of increased total energy expenditure because these mice have increased physical activity. The mechanisms that underlie ceramide and DAG toxicity in cardiomyocytes are not described thoroughly but several hypotheses have been proposed.

Both ceramides and DAGs bind to and activate isoforms of PKCs, which then translocate to the sarcolemma and cytosolic membrane. 134 The PKC family includes 12 serine/threonine protein kinases. Several PKCs are highly expressed in adult myocardium and regulate contractility, gene expression, and cell growth. 135 Overexpression of PKCβ, specifically in the myocardium of transgenic mice, leads to cardiomyopathy because of combined myocardial necrosis and thickened left and right ventricular walls, resulting from the increase in the number of cardiomyocytes and the size of the interstitial extracellular matrix. 136 High-fat diet increases PKCβ2 activation and causes cardiac hypertrophy in male Sprague–Dawley rats. 137 Several PKC isoforms are activated during heart failure. 138 PKCα and PKCε confer negative inotropic effects in cardiomyocytes. 139,140 PKCβ impairs Ca 2+ handling, increases cardiomyocyte necrosis, and promotes ventricular wall thickening. 136,137,141,142 Genetic 142–144 and pharmacologic 142,144,145 inhibition of PKCs improves cardiac responsiveness to catecholamines and heart function in mice with cardiomyopathy. Cardiac tissue from heart failure patients, 8 mouse models of cardiac lipotoxicity, 120 and a palmitate-treated human cardiomyocyte cell line 120 have increased PKCα and PKCδ activation. Moreover, several lipotoxic heart models exhibit abnormal activation of PKC and defective adrenergic signaling pathways. 146 Thus, PKC signaling is activated by toxic lipids and is associated with heart failure and also changes in heart rhythm.

PKC activation blocks insulin signaling pathways, 147,148 inactivates adrenergic receptors, 120 and increases cellular apoptosis. Transgenic overexpression of several PKCs leads to heart failure. DAGs are thought to accumulate when cardiomyocytes take up more FAs than can be converted to TAGs, that is, when the TAG esterification pathway is saturated. As noted earlier, overexpression of DGAT1 reduces cardiac DAG, increases TAG stores, and ameliorates some forms of cardiac lipid–induced toxicity. 129,130,149 Surprisingly, DGAT1 expression is reduced in cardiac tissue from patients with severe heart failure, who also have DAG accumulation. 8 Selective cardiomyocyte DGAT1 knockout mice reproduces this lipid abnormality and causes heart failure. 150 Thus, DGAT1 seems to control the intracellular concentration of cardiotoxic lipids. Of note, many of the interventions that affect heart levels of DAGs also affect other lipids, such as ceramides, and maybe others because lipid metabolic pathways are interconnected. Thus, changes in DGAT1 that alter DAGs also change total ceramides in the same direction, perhaps because it shunts palmitate from ceramide to TAG synthesis.

Ceramide is synthesized via 3 major pathways. De novo synthesis includes conversion of palmitate to palmitoyl-CoA, which is then converted to 3-keto-sphinganine with the contribution of serine palmitoyltransferase. 151 Subsequent reactions lead to the synthesis of sphinganine, dihydroceramide, and ceramide. 152,153 Sphinganine is an inhibitor of post-lysosomal cholesterol transport. Ceramide is also produced from sphingomyelin that is hydrolyzed by sphingomyelinase. 154 Ceramides are also produced through the salvage pathway from sphingosine-1-phosphate and the sphingomyeline pathway. 155

Mice expressing glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored human LpL specifically in cardiomyocytes (αMHC-LpL GPI ) have increased cardiac uptake and accumulation of lipids that are derived from circulating lipoproteins. These mice develop a dilated cardiomyopathy, 85 which is accounted for, at least partially, by ceramide. 156 Treatment of these mice with myriocin, a de novo ceramide synthesis inhibitor, normalizes intramyocardial ceramide levels and alleviates cardiac hypertrophy. 156 However, this treatment improves survival only slightly, indicating that other nonceramide mechanisms may also mediate cardiac lipotoxicity.

Further evidence of the toxic role of ceramides has been derived from animal models of ceramidase modulation. This enzyme controls the degradation and therefore detoxification of ceramides. Ceramidase activity is regulated by adiponectin, and adiponectin gene deletion mice develop a phenotype of increased apoptosis mediated through a sphingolipid-mediated pathway. 157 Overexpression of adiponectin decreases caspase-8-mediated cell death. These data suggest a role for adiponectin-mediated sphingolipid metabolism through the regulation of ceramidase activity and ceramide homeostasis. 157 Ceramides and their regulation through ceramidase have been suggested to play a crucial role in the development and progression of insulin resistance both in diabetes mellitus and heart failure. 8,22,158–160

Phospholipids constitute another lipid class that accounts for cardiac lipotoxicity. The toxic effect of phospholipids has been attributed to either indirect crosstalk of metabolic pathways of phospholipids with those of TAG or other lipids or direct signaling events triggered by changes in phospholipid content. Increased NEFA content promotes degradation of phospholipids in rat cardiomyocytes and increases cell death. 161 On the contrary, increased phospholipid synthesis is cardioprotective in rats. 162 Phospholipases associated with the cardiomyocyte membrane hydrolyze certain membrane phospholipids and generate lipid-derived signaling molecules, such as DAG, 163 which can be toxic for cardiac function as discussed earlier.

In addition to phospholipid degradation by phospholipases, their cellular content can be modulated by regulation of their synthesis. One study in Drosophila showed that inhibition of the synthesis of phosphatidylethanolamine, an abundant membrane phospholipid, caused cardiac dysfunction associated with elevated concentrations of cardiac TAG levels. Phosphatidylethanolamine depletion activated the sterol regulatory element–binding protein pathway 164 that promotes FA synthesis and lipogenesis. 165 Suppression of the sterol regulatory element–binding protein pathway in these flies alleviated cardiac lipid accumulation and improved heart function. 164 A study in mice with defective phosphatidylethanolamine synthesis because of global CTP:phosphoethanolamine cytidylyltransferase (Pcyt2) haploinsufficiency showed that these mice have lower expression of FA metabolism genes, as well as hypertriglyceridemia and increased TAG and DAG levels in the liver and skeletal muscle. 166 However, cardiac TAG and other lipid levels were not assessed in this study. Another study showed that Pcyt2 +/− male mice have cardiac dysfunction associated with decreased cardiac gene expression of PPARα and CD36, increased ROS, as well as inhibition of cardiac insulin signaling. 167 These findings indicate reduced cardiac metabolic rates that may lead to increased toxic lipid accumulation. Thus, alterations in phospholipid metabolism affect cellular lipid homeostasis and signaling with potential consequences in cardiac function.

In Vivo Data Supporting a Role for Lipids in Cardiac Toxicity

The importance of lipid toxicity as a cause or an accessory to human heart failure is gaining acceptance. Lipids might alone lead to heart failure, and they may aggravate disease that is primarily caused by ischemia or other forms of cardiomyopathy. Aside from the increased concentration of DAG and ceramides in hearts of humans with severe heart failure, some experimental studies have found lipid accumulation in hearts after acute ischemia. 168 This is presumably because of an imbalance as the ischemic hearts continue to acquire FAs while hypoxia switches cardiac metabolism toward great glucose and reduced FAO.

By modifying lipid metabolic pathway, investigative studies in mice have confirmed that lipid accumulation alone can lead to heart failure (reviewed in Goldberg et al 169 ) and in some cases sudden death. These studies are also consistent with the hypothesis that TAG storage within lipid droplets is unlikely to be the culprit, despite its use as a marker for overall lipid accumulation. Thus, increasing lipid uptake pathways or increasing the trapping of NEFAs lead to cardiac lipid overload. Overexpression of both PPARα and PPARγ increase FAO but cause an imbalance in cardiac lipid metabolism because uptake exceeds oxidation and leads to lipid accumulation. Finally, marked reduction of FAO can also lead to lipid accumulation and heart failure. 61,62,86

Como mencionado anteriormente, Atgl −/− mice exhibit reduced FAO and massive cardiac lipid accumulation and severe cardiac dysfunction that is corrected when PPARα is activated pharmacologically. 62 This indicates that FA-mediated PPARα activation relies on intracellular TAG lipolysis, and ATGL overexpression is beneficial for mice with pressure overload. 86 However, this benefit cannot be attributed to increased FAO, which is surprisingly reduced, possibly as a consequence of the increased glucose utilization. In hormone-sensitive lipase gene deletion mice, cardiac TAG lipase activity was decreased, but cardiac TAG was not dramatically changed and there was no overt cardiac phenotype. 88

Animal models have also been used to evaluate methods to treat lipotoxicity. Not unexpectedly, reductions in cardiomyocyte lipid uptake, increased secretion of lipids, and greater conversion of toxic lipids to nonpolar stored forms all improve heart function. 93,94,130,150,170 Several hormones seem to directly affect cardiac lipid content and have been used to improve heart function in these models. Adiponectin stimulates ceramidase and improves heart function in mice. 157 Glucagon-like peptide 1 improved heart function in mice with genetic deletion of DGAT1. 150

Lipid-Driven Signaling Pathways Associated With Cardiac Dysfunction

An incompletely answered question is how the excess lipids cause cardiac dysfunction and heart failure. Cardiac lipotoxicity is associated with apoptotic mechanisms in obesity, diabetes mellitus, and aging. Apoptosis is one of the major cofactors of cardiac dysfunction. 171 Saturated FAs induce apoptosis in a cellular environment of increased lipid content and excess lipid oxidation. Treatment of isolated neonatal rat ventricular myocytes with palmitic acid compromises mitochondrial physiology and leads to apoptosis associated with cardiolipin loss, cytochrome c release, mitochondrial swelling, and DNA laddering. 172,173

Generation of ROS has also been implicated in palmitate-induced programmed cell death in one study, 174 but this could not be confirmed by another study. 175 The former study, which was performed in Chinese hamster ovary cells, showed that 2 ROS scavengers prevented palmitic acid–mediated apoptosis. In contrast, palmitate-induced apoptosis was neither associated with increased ROS nor rescued by antioxidants in neonatal rat cardiomyocytes. In cultured aortic endothelial cells, NEFAs increased ROS production, 176 especially in the setting of hyperglycemia.

Defective insulin signaling is one of the earliest observed cardiac defects in mice fed with high-fat diet 177 and frequently is ignited by cardiac lipid accumulation. 8,169 Predominant utilization of FA for cardiac ATP production, decreased glucose uptake, defective contractile response to insulin, and decreased cardiac efficiency because of oxygen waste for noncontractile purposes are some of the major events that occur with cardiac insulin resistance. 178–182 Conversely, mice with a cardiac-specific deletion of insulin receptors demonstrate increased glucose uptake and oxidation and develop smaller hearts. 183

Both ceramide and DAG have been implicated in defective insulin signaling and reduced glucose uptake in muscle. Saturated fat feeding causes insulin resistance, most likely via alterations in ceramide metabolism. 160 Although the mechanism is not fully elucidated, it has been shown that ceramide blocks insulin-mediated activation of Akt/PKB 184–186 via direct inhibition of Akt/PKB phosphorylation or by stimulating protein phosphatase 2A that dephosphorylates Akt/PKB. 187 In accordance with this observation, overexpression of acid ceramidase, which reduces intracellular ceramides by catalyzing their conversion to sphingosine attenuated the inhibitory effects of saturated NEFAs on insulin signaling of C2C12 myotubes. 158 DAG blocks insulin signaling by promoting IRS-1 phosphorylation, resulting in its deactivation. 188–190 This process, at least in skeletal muscle, may be mediated by activation of PKCθ 148 or other PKCs. 191 Systemic insulin resistance in patients with heart failure is accompanied by increased toxic lipid intermediates, DAG, and ceramide. Mechanical unloading with left ventricular assist device implantation decreased DAG and ceramide levels and activated insulin/phosphatidylinositol-3 kinase/Akt pathway. 8

Mitogen-activated protein kinases have been implicated in cardiac development and disease, as well as in cardiomyocyte apoptosis. 192,193 In addition, there are findings that implicate mitogen-activated protein kinases in FA-induced toxicity. Treatment of primary neonatal rat ventricular myocytes with palmitic acid activates extracellular signal–regulated kinase (Erk)1/2, p38-mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK), and c-Jun N-terminal kinase (JNK). 194 However, a mitogen-activated protein kinase (MAP)1/2 inhibitor or a p38 MAPK inhibitor had no effect on baseline or palmitate-induced apoptosis. 194 Activation of JNK1 is involved in the induction of apoptosis in rat cardiomyocytes that undergo ischemia/reperfusion stress. 195 The apoptotic effect of ceramide in rat cardiomyocytes can be mediated by activation of JNK and attenuated by antisense JNK1 or JNK2. JNK interacts with proapoptotic Bax on the mitochondrial membrane. 193 Treatment of the same cells with a low concentration of oleate along with palmitate inhibited both palmitate-induced JNK activation and apoptotic events. 194 Inhibition of JNK is also associated with increased FAO in the hearts of septic mice. 196 These data suggest that mitogen-activated protein kinases may be involved in lipid-mediated apoptosis or suppression of FAO and may therefore account for impaired cardiac function.

Accumulation of FAs also causes ER stress. Specifically, palmitate induces oxidative stress and generation of ROS that eventually lead to ER stress and cell death. 197 Moreover, the incorporation of palmitate in phospholipid and TAG compromises the integrity of ER membrane and releases protein-folding chaperones to the cytosol. 198 Another study has reported that the esterification of palmitate can directly cause ER fission. 199 Myocardial ER stress markers were elevated in a rat heart failure model (left anterior descending coronary artery ligation), and their expression was alleviated by treatment with atorvastatin, which improved left ventricular function and reduced cardiac fibrosis. 200 Atorvastatin blocks cholesterol, not FA, synthesis, and so how this intervention altered intracellular lipids is unclear. In cardiomyocytes, palmitate-induced ER stress is prevented by combined treatment of cardiomyocytes with oleate that promotes TAG formation. 123 The same study also showed that the protective effect of oleate is abolished on overexpression of ATGL that increases the release of NEFAs from the intracellular TAG pool. Thus, cardiac lipid accumulation may contribute in ER stress and the development of heart failure primarily because of elevation of palmitate.

Septic Cardiac Dysfunction

Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. 201 Unless treated promptly, sepsis can lead to septic shock, which is a lethal condition because ofcombined hypotension, ischemia, and multiple organ failure. Cardiac dysfunction is a major event of sepsis. 202,203 Nevertheless, septic patients in advanced stages show impaired cardiac contractility, 204 diastolic dysfunction, reduced cardiac index, and a low ejection fraction. 205 The clinical importance of cardiac dysfunction in the pathophysiology of sepsis is signified by the higher mortality of septic patients with systolic or diastolic dysfunction compared with those diagnosed with sepsis but without diastolic or systolic dysfunction. 206 The mechanisms that underlie myocardial depression during septic shock may be driven either by elevated inflammation 207–209 or impaired metabolism and reduced ATP production in the heart. 196,210,211

Reduced ATP production in cardiomyocytes is primarily caused by impaired FA and glucose metabolism. 196,210 The impairment of FA utilization in sepsis causes intracellular lipid accumulation that occurs despite reduced cardiac lipid uptake. 210,211 Although cardiac lipid accumulation has been reported in septic animal models, the lipids that mediate cardiac toxicity have not been identified. A study that analyzed ceramide species did not indicate any association of cardiac dysfunction or improvement in cardiac function with alteration of ceramide levels in the heart. 210

Inhibition of intracellular FA mobilization and oxidation is accounted for by reduced expression of FA-binding protein, 212 acyl-CoA synthetase, 213 and Cpt1. 214 Furthermore, cardiac expression of transcriptional factors that regulate FAO, such as PPARs, retinoid-X receptors, and thyroid receptors, which drive the expression of various FA metabolism–related proteins, is reduced. The coactivator of these nuclear receptors, PPARγ-coactivator-1, has also decreased cardiac expression during sepsis. 196,210,211,214 Accordingly, cardiomyocyte-specific constitutive expression of PPARγ-coactivator-1β 211 or PPARγ, 210 pharmacological activation of PPARγ, 210,215 or prevention of PPARα downregulation 196 induce FAO and improve cardiac function during sepsis. This improvement was independent from changes in the expression of cardiac inflammatory markers.

Besides improvement in cardiac function, systemic PPARγ activation improves survival in mice with sepsis induced with either lipopolysaccharide treatment 210,216 or cecal ligation and puncture. 215 This suggests that improved ATP production (and likely lower lipid accumulation) in organs of septic mice is crucial for the function of organs besides the heart. As PPARγ activation is also associated with reduced inflammation, 217–221 it is tempting to speculate that the improvement in survival during sepsis is because of alleviation of inflammation and not altered lipid accumulation and use. However, when PPARγ activation was applied to mice that did not express adiponectin, an adipocyte-derived protein 222–224 that promotes FAO in peripheral organs, including the heart, 225 the survival benefit was abolished. 215 In accordance with animal studies that associated improved FAO with reduced sepsis-related mortality, a clinico-metabolomic study that analyzed plasma from septic patients showed that markers of reduced FA utilization in tissues, such as higher concentration of carnitine esters and FAs, were associated with increased lethality. 226 Thus, improvement in FA mobilization that eventually leads to increased energy production seems to confer survival benefit at least for the early stages of the disease.

Metabolic Modulation as a Therapeutic Intervention in Lipotoxic Cardiomyopathies

The role of weight loss for the correction of cardiac lipid accumulation in obesity and diabetes mellitus is controversial. Limited data suggest that weight loss indeed reduces cardiac TAG levels and reduces FA uptake, leading to improved diastolic function. 227–232 Of note, short-term fasting (eg, overnight) increases cardiac lipid droplets and TAG content likely because of impaired FAO in the absence of nutritional glucose supply. 59,233 However, fasting does not lead to reduced heart function this is further evidence that not all causes of TAG accumulation are detrimental.

In animal models, FAO has also been inhibited using pharmacological inhibitors of Cpt-1, such as etomoxir, ethyl-2-tetradecyl glycidate, and oxfenicine. 234 It has been proposed that this change from FAO to greater glucose oxidation with less oxygen requirements should be beneficial in the response to ischemia. 235 In patients with heart failure, reduction of FAO by reducing plasma NEFA levels was not beneficial, 236 and in some acute studies, reducing NEFA levels was harmful. 237 Pharmacological compounds such as perhexiline which blocks mitochondrial FA via inhibition of CPT-1 and CPT-2 have been used in both ischemic and nonischemic heart failure patients. Treatment with perhexiline was associated with improved cardiac function and symptoms. 12,238,239 Trimetazidine reduces FAO and slightly improves cardiac function and insulin sensitivity in patients with idiopathic dilated ischemia. 239 Depletion of circulating FAs through a hypolipidemic agent (acipimox) that aimed to reduce FA uptake by the heart and storage into triglycerides did not improve cardiac function in patients with heart failure. 236,237 Therefore, the overall benefit of reducing FAO in heart failure is still unclear. One possible reason is the poorly defined nature of heart failure, suggesting that a better characterization of cardiomyopathies is necessary before inclusion into subsequent trials. It is unclear whether patients might also require reduced myocardial substrate uptake. Further, it remains to be seen whether normalizing substrate uptake and reducing lipotoxicity can be the next major advance or a complementary treatment in heart failure therapy.

Open Questions

Both ischemia and heart failure are associated with a switch to greater glucose utilization through glycolysis and reduced FAO. It remains to be clarified whether this is a short- or long-term adaptive response of the failing heart or whether this constitutes a maladaptive change that leads to energy depletion and further deleterious cardiac effects. It remains unclear what lipid species are involved in mediating cardiac lipotoxicity that has been associated with lower ATP production and mitochondrial dysfunction. Finally, although some studies have demonstrated sex differences in cardiac metabolism and the myocardial response to stressors, it remains unclear whether this also affects mechanisms of cardiac lipotoxicity.

In regard to lipid intermediates, in particular, ceramides, the specific nature of its toxicity and the direct impact of different chain length are the topic of ongoing investigations. The same direct evidence is missing for DAG and TAG species, as well as other lipids. This is directly linked to the question whether it is possible to adjust the delicate balance of synthesis and consumption or use and storage of different lipids and, therefore, affect and prevent the toxicity associated with increased levels of these intermediates. In this regard, the recently reported marked reduction in heart failure because of the use of a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor has been interpreted as evidence that reducing heart glucose uptake and increasing FAO and lipid accumulation might improve cardiac function. 240,241 However, whether changing the rate of FAO and its relationship to lipid accumulation alters lipotoxicity remains to be addressed. One possible option is to reduce lipid uptake for the treatment of lipid toxicity, but this has to be balanced by the possible effects of energy depletion because FAs are the main source for ATP production in the normal, nonfailing heart. Despite the need for greater oxygen use, another option would be to stimulate FAO to improve heart function during failure, which would indicate that the long-term switch to greater glucose use is a maladaptive response.

Circulation Research Compendium on Obesity, Diabetes, and Cardiovascular Diseases

Obesity, Diabetes, and Cardiovascular Diseases: A Compendium

Epigenetic Changes in Diabetes and Cardiovascular Risk

Epidemiology of Obesity and Diabetes and Their Cardiovascular Complications

Lipid Use and Misuse by the Heart

Obesity and Cardiovascular Disease

Vascular Complications of Diabetes

Obesity-Induced Changes in Adipose Tissue Microenvironment and Their Impact on Cardiovascular Disease

Molecular and Cellular Mechanisms of Cardiovascular Disorders in Diabetes

Heart Failure Considerations of Antihyperglycemic Medications for Type 2 Diabetes

Treatment of Obesity: Weight Loss and Bariatric Surgery

Cardiac Dysfunction and Vulnerability in Obesity and Diabetes

Philipp E. Scherer and Joseph A. Hill, Editors


Ceras

Figure 7. Waxy coverings on some leaves are made of lipids. (credit: Roger Griffith)

Wax covers the feathers of some aquatic birds and the leaf surfaces of some plants. Because of the hydrophobic nature of waxes, they prevent water from sticking on the surface (Figure 7). As ceras são feitas de longas cadeias de ácidos graxos esterificadas em álcoois de cadeia longa.


Clinical Trials for Diabetes, Heart Disease, & Stroke

The NIDDK conducts and supports clinical trials in many diseases and conditions, including diabetes. The trials look to find new ways to prevent, detect, or treat disease and improve quality of life.

What are clinical trials for diabetes, heart disease, and stroke?

Clinical trials—and other types of clinical studies—are part of medical research and involve people like you. When you volunteer to take part in a clinical study, you help doctors and researchers learn more about disease and improve health care for people in the future.

Researchers are studying many aspects of diabetes, heart disease, and stroke, such as

  • risk factors for heart disease and stroke in specific populations, such as Black Americans with diabetes
  • improved imaging techniques and tests to help diagnose and treat conditions that lead to heart attacks and stroke
  • the role of genetics in diabetes, heart disease, and stroke

Watch a video of NIDDK Director Dr. Griffin P. Rodgers explaining the importance of participating in clinical trials.

What clinical trials for heart disease and stroke are looking for participants?

You can view a filtered list of clinical studies on diabetes and heart disease that are federally funded, open, and recruiting at www.ClinicalTrials.gov. A separate list of clinical studies on diabetes and stroke is also available at www.ClinicalTrials.gov. You can expand or narrow the list to include clinical studies from industry, universities, and individuals however, the National Institutes of Health does not review these studies and cannot ensure they are safe. Always talk with your health care provider before you participate in a clinical study.


Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism

Fundo: Activation of the sympathetic nervous system (SNS) has been linked to hypertension. Beta-blockers, which decrease SNS activation via beta-adrenergic receptor antagonism, are effective in lowering blood pressure and reducing cardiovascular morbidity and mortality in several conditions, including post-myocardial infarction and heart failure. Despite these clinical benefits, many physicians are reluctant to prescribe beta-blockers because of perceived negative metabolic effects, including reduced glycemic control, masking of hypoglycemia, insulin resistance, and dyslipidemia.

Objetivo: This article reviews the pathophysiology of hypertension and either insulin resistance or dyslipidemia as well as treatment effects from glucose- and lipid-lowering regimens on cardiovascular morbidity and mortality. Based on a PubMed literature search from January 1980 to December 2008, the effects of nonvasodilating (atenolol, metoprolol, and propranolol) and vasodilating beta-blockers (carvedilol, labetalol, and nebivolol) on parameters of glucose and lipid metabolism in hypertension are presented. Preference for clinical trial inclusion was given to randomized, controlled trials with at least 100 patients. Limitations of a drug class literature review may include trial inclusion bias with associated result skewing and underrepresentation of an individual agent, which may give different results.

Resultados: Beta-blockers differ in terms of their mechanism of action and their effects on glucose and lipid metabolism. Nonvasodilating beta-blockers reduce blood pressure in association with a cardiac output reduction and may increase or have no appreciable effect on peripheral vascular resistance. As a result, nonvasodilating beta-blockers are associated with a worsening of glycemic and lipidic control. In contrast, vasodilating beta-blockers reduce peripheral vascular resistance but have little or no effect on cardiac output. Numerous studies have established that vasodilating beta-blockers are associated with more favorable effects on glucose and lipid profiles than nonvasodilating beta-blockers.

Conclusões: Improvements in glucose and lipid metabolism mediated by vasodilating beta-blockers may help reduce coronary artery disease risk among high-risk patients with hypertension.


Fasting or Nonfasting Lipid Measurements?

The following are key points to remember about when and whether to take fasting or nonfasting lipid measurements:

  1. Measurement of lipids has traditionally been recommended to be when the patient is fasting. With current guidelines, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol values may not be needed for some clinical scenarios. For several risk estimators, LDL is not included, but rather total cholesterol and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, both of which vary little between the fasting and nonfasting state. Therefore, in the estimation of initial risk among the primary prevention patients who are not on lipid-lowering therapy, nonfasting lipid measurements would be acceptable.
  2. The screening and follow-up of patients with a family history of genetic (familial) hyperlipidemia and/or premature atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is recommended. An LDL cholesterol >190 mg/dl is the most common result suggestive of familial hyperlipidemia. Thus, a fasting measure is recommended.
  3. Assessment of metabolic parameters which define metabolic syndrome can assist the provider and patient to initiate changes, in particular lifestyle changes, which reduce risk of diabetes and CVD. Ideally, measurement of lipids such as triglycerides (a criterion of the metabolic syndrome) is recommended to be measured in the fasting state. However, nonfasting measures including triglycerides >200 mg/dl and a low HDL (40 mg/dl in men or 5.6% would be consistent with traditional metabolic criteria and thus allow for theraputic interventions to begin soon after results are measured. Thus, the authors of the commentary recommend that for the assessment of metabolic syndrome, nonfasting would be acceptable.
  4. In a recent statement on hypertriglyceridemia, the American Heart Association suggested that providers could use nonfasting triglycerides >200 mg/dl to identify hypertriglyceridemic states. In most cases, when an elevated result is observed, then a repeat fasting triglyceride can be measured in 2-4 weeks. In the cases when extreme levels are observed, for example approximately 1000 mg/dl, there is no need for repeat of fasting lipids prior to treatment.
  5. Patients with pancreatitis should have a fasting lipid profile checked to assess for a triglyceride level >500 mg/dl. Patients at risk for hypertriglyceridemia include those with human immunodeficiency virus treated with antiretroviral therapy, patients treated with long-term steroids, patients with a family history of hypertriglyceridemia or visceral adiposity who are starting an oral contraceptive or hormone replacement therapy, and women who are planning to get pregnant.
  6. For the patient currently treated with lipid-lowering therapies, assessment of factors including diet, physical activity, smoking status, blood pressure, and glucose are important modifiable components of CVD risk, beyond LDL levels. Moderate- and high-intensity statin therapy generally results in a relative risk reduction of 20% per 1 mmol/L (39 mg/dl) of LDL lowering. Comparision of LDL levels pre- and post-statin therapy can estimate the relative risk reduction obtained thus, a fasting measure can be recommended.
  7. A fasting lipid profile among treated patients provides prognostic value with regard to risk for statin-induced diabetes, as a triglyceride level Share via:

Palavras-chave: Blood Pressure, Cholesterol, HDL, Cholesterol, LDL, Diabetes Mellitus, Dyslipidemias, Fasting, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Hyperlipidemias, Hypertriglyceridemia, Life Style, Lipids, Lipoproteins, HDL, Metabolic Syndrome X, Primary Prevention, Risk Reduction Behavior, Triglicerídeos