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O que é um adjetivo que descreve a propriedade de conferir aptidão?

O que é um adjetivo que descreve a propriedade de conferir aptidão?



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Acho prolixo repetir

o traço X é um traço que confere aptidão.

Eu me pergunto se eu posso escrever

o traço X é útil.

Se não, existe um adjetivo que descreve essa propriedade de conferir aptidão?


Termos

Uma variante de característica que está associada a uma aptidão maior do que outra variante é considerada benéfico ou às vezes adaptativo. Por outro lado, uma variante do traço que está associada a uma menor aptidão é considerada deletério ou às vezes mal adaptativo.

"benéfico / deletério" vs "adaptativo / mal adaptativo"

Os termos são muito semelhantes, mas eu tenderia a pensar que há tendências de usar "benéfico / deletério" ou "adaptativo / desadaptativo" dependendo do contexto específico.

Esses termos também podem ser usados ​​ao falar sobre variantes genéticas e não apenas variantes de características fenotípicas. Na genética evolutiva, os termos "benéfico / deletério" são usados ​​com mais freqüência do que "adaptativo / mal-adaptativo".

Além disso, em geral, os termos "adaptativo / mal-adaptativo" são frequentemente usados ​​na ausência de variação para a característica em questão na população, enquanto os termos "benéfico / deletério" são usados ​​com mais frequência quando há variação na população.

Observação

Observe quetraço X é um traço que confere aptidãonão faz muito sentido, conforme explicado aqui.


Não tenho certeza se "conferir aptidão" é a maneira correta de pensar sobre as coisas, uma vez que aptidão é normalmente uma combinação complexa de características, mas acho que o adjetivo que você está procurando é "adaptativo" - embora este adjetivo implique que foi selecionado e também que contribuiu positivamente para a aptidão, pois qualquer característica hereditária que tenha existido durante um ciclo reprodutivo seria necessariamente verdadeira.

De https://www.merriam-webster.com/dictionary/adaptive, uma das frases de exemplo é:

Os pés palmados são uma característica adaptativa em animais aquáticos.


O que é um adjetivo que descreve a propriedade de conferir aptidão? - Biologia

As condições para a seleção natural

O excesso de fecundidade e a conseqüente competição para sobreviver em todas as espécies fornecem as pré-condições para o processo que Charles Darwin chamou de seleção natural. A seleção natural é mais fácil de entender, em abstrato, como um argumento lógico, levando das premissas à conclusão. O argumento, em sua forma mais geral, requer quatro condições:

1. Reprodução. As entidades devem se reproduzir para formar uma nova geração.

2. Hereditariedade. A prole deve tender a se parecer com seus pais: grosso modo, "semelhante deve produzir semelhante".

3. Variação em caracteres individuais entre os membros da população. Se estamos estudando a seleção natural no tamanho do corpo, então diferentes indivíduos na população devem ter diferentes tamanhos de corpo.

4. Variação na aptidão dos organismos de acordo com o estado que eles têm para um caráter hereditário. Na teoria da evolução, aptidão significa o número médio de filhos deixados por um indivíduo em relação ao número de filhos deixados por um membro médio da população. Esta condição, portanto, significa que os indivíduos na população com alguns caracteres devem ser mais propensos a se reproduzir (ou seja, ter maior aptidão) do que outros.

Se essas condições forem satisfeitas para qualquer propriedade de uma espécie, a seleção natural resultará automaticamente. E se algum não for, não é.

Assim, entidades, como planetas, que não se reproduzem, não podem evoluir por seleção natural entidades que se reproduzem, mas nas quais os personagens parentais não são herdados por seus descendentes, também não podem evoluir por seleção natural. Mas quando as quatro condições se aplicam, as entidades com a propriedade conferindo maior aptidão deixarão mais descendentes, e a frequência desse tipo de entidade aumentará na população.

Richard Dawkins dá sua própria definição das condições para a seleção natural.


Diferença entre isotrópico e anisotrópico

“Isotrópico” e “anisotrópico” são dois adjetivos e substantivos contrastantes usados ​​para descrever as propriedades de materiais e minerais. Tanto "isotrópico" quanto "anisotrópico" também contêm o elemento de direção em suas descrições.

"Anisotrópico" refere-se às propriedades de um material que depende da direção. Outra condição que pode se enquadrar na definição anisotrópica é a presença de diferentes propriedades em diferentes direções. Uma ligação química diferente em todas as direções também é uma condição para a anisotropia.

Um mineral pode ser considerado anisotrópico se permitir que alguma luz passe por ele. O sistema polar superior do mineral permite que a luz passe, na verdade, isso afeta a polarização da luz. A velocidade da luz também é diferente, e há refração dupla (o que significa que a luz é dividida em duas direções).

Em minerais anisotrópicos, a refração dupla pode levar a um de seus dois tipos possíveis - uniaxial (significando um eixo óptico) ou biaxial (dois eixos).

Os materiais anisotrópicos são frequentemente encontrados em diferentes campos, como computação gráfica, química, imagens do mundo real, física, geografia e geofísica, acústica médica, ciência e engenharia de materiais, microfabricação e neurociência.

Por outro lado, os materiais isotrópicos ou minerais têm propriedades uniformes em todas as direções. Os materiais isotrópicos são considerados independentes na direção ou maneira. Uma implicação de um material ou mineral ser isotrópico é que as ligações químicas dentro dele são idênticas em todas as direções.

Um mineral isotrópico pode aparecer ou permanecer escuro quando a luz passa por ele; a estrutura uniforme do mineral bloqueia a luz de todas as direções. Além disso, a luz não afeta a polarização do mineral ou a direção da luz. A velocidade da luz está em todas as direções e o índice de refração está em toda parte.

Os materiais isotrópicos são encontrados em muitas indústrias, como matemática, física, ciência dos materiais, geografia, economia e biologia. Em termos de estrutura de palavras, "anisotrópico" é derivado de "isotrópico". O prefixo grego “an” indica um contraste de significado e uso da palavra base ou raiz anexada. Nesse caso, a palavra raiz é "isotrópico", que significa literalmente "direção igual". “Iso” é a palavra grega para “igual”, enquanto “trópico” significa “direção” na língua grega.

Tanto anisotrópico quanto isotrópico podem ser usados ​​como substantivos e adjetivos. Eles também podem formar outras classes gramaticais, como advérbios ou outros adjetivos.

Resumo:

1. “Isotrópico” e “anisotrópico” são palavras relacionadas que são opostas entre si. “Isotrópico” é um substantivo e adjetivo que descreve algo com propriedades idênticas em todas as direções.
2.Como o oposto, anisotrópico também tem o mesmo propósito (como substantivo e adjetivo) para materiais com propriedades diferentes em todas as direções.
3. “Isotrópico” é independente da direção, enquanto materiais “anisotrópicos” são altamente dependentes dela.
4. Minerais anisotrópicos podem ser penetrados pela luz devido às suas propriedades inconsistentes em todas as direções. O oposto é verdadeiro para minerais isotrópicos que a luz não pode penetrar no mineral porque as propriedades do mineral bloqueiam a luz em qualquer direção.
5. A ligação química é outro ponto de diferença. Os minerais anisotrópicos têm ligações químicas diferentes e inconsistentes. Os minerais isotrópicos, por outro lado, exibem uma ligação química consistente e uniforme dentro do mineral.
6.Minerais anisotrópicos têm a característica de refração dupla, que pode ser classificada em uniaxial ou biaxial. Enquanto isso, os minerais isotrópicos não têm essa característica.
7. Em termos de estrutura, “anisotrópico” é um termo derivado. É uma palavra que veio de "isotrópico", que significa "direção igual". A adição do prefixo grego "an" torna o significado da palavra o oposto completo de sua raiz ou palavra base. Isso também é válido para outras palavras com este prefixo.


Exame 1 de Biologia

Mariposas com probóscides mais longas têm maior probabilidade de ter acesso ao néctar da orquídea e, portanto, maior probabilidade de sobreviver à reprodução.

Metabolismo - Autótrofos usam energia do sol

Homeostase - A manutenção da constância interna é chamada de _______

Reprodução, crescimento ou desenvolvimento - passar da puberdade para atingir a maturidade faz parte de _______

Domínio - Eukarya, a categoria taxonômica mais inclusiva, grupo taxonômico contendo todas as bactérias

Bactérias - uma bactéria estreptocócica

Dependente - Você mede o ponto de ebulição da água em várias altitudes Você mede o ponto de congelamento da água na presença de várias quantidades de sal

Hidrólise - moléculas de água são quebradas, polímeros são quebrados, ocorre em seu estômago como parte da digestão

2 ligações covalentes apolares - dois átomos que não são muito eletronegativos são atraídos um para o outro e compartilham elétrons

3 ligações de hidrogênio - uma molécula polar é atraída por outra molécula polar

Elemento essencial da massa - carbono, nitrogênio, hidrogênio, cálcio

A síntese de desidratação está envolvida em reações que combinam monômeros orgânicos para produzir polímeros.

Neutro - água pura, pH 7

Lípido - Tem como principal característica a propriedade hidrorrepelente, armazenada no tecido adiposo

Ácido nucléico - DNA, RNA, seus monômeros são chamados de nucleotídeos, os genes são feitos deste

Triglicerídeos - funcionam no armazenamento de energia a longo prazo, as cadeias de hidrocarbonetos podem ser saturadas e insaturadas, compostas por 3 ácidos graxos ligados a uma molécula de glicerol

Ceras - formam selos que a água não consegue penetrar

Proteínas - hemoglobina e enzimas são exemplos, ampla gama de funções desde o transporte de substâncias até a realização de reações químicas

Ácidos nucléicos - nucleotídeos, armazenam informações genéticas e as utilizam nas células, DNA e RNA são exemplos

Adicionar uma base a uma solução ácida aproximará o pH da solução de 7.

Uma reação de hidrólise envolve a divisão de uma molécula de água cada vez que uma ligação em um polímero é quebrada para produzir um monômero.

Esteróis incorporados na bicamada permitem que a membrana permaneça fluida em várias temperaturas.

Algumas proteínas embutidas na membrana ajudam no transporte de grandes moléculas através da bicamada.

Microscópio de eleição de transmissão - pode ser usado para observar o aparelho de Golgi, fornece o mais alto nível de resolução

Filamento intermediário - este filamento é composto por várias proteínas diferentes, este filamento é encontrado em junções de ancoragem.

Os esteróides nas membranas celulares permitem que a membrana seja mais fluida.

Bicamadas fosfolipídicas circundam todas as células eucarióticas.

Proteínas receptoras - os hormônios se ligam aqui

Enzimas - essas proteínas ajudam a catalisar reações químicas

Proteínas de reconhecimento - uma mulher tem um distúrbio que faz com que seu sistema imunológico se conecte a suas próprias células, ela pode ter um problema com essas proteínas

Procariotos - não tem retículo endoplasmático, tem DNA no citoplasma

Filamento intermediário - forma o arcabouço celular interno e fornece resistência mecânica

Microtúbulo - principal proteína estrutural dos cílios e flagelos, forma trilhas ao longo das quais as proteínas motoras transportam vários componentes intracelulares, desempenha um papel importante na divisão celular, é composto pela proteína tubulina

Bactérias - todos os três domínios surgiram de um ancestral comum este domínio foi o PRIMEIRO a aparecer, este domínio contém os organismos mais abundantes e diversos


emprestado do francês dinâmique ou novo latim dynamicus & quot relacionado à força física ou energia, & quot emprestado do grego dynamikós & quotpoderoso, eficaz, & quot de dýnamis & quotpoder, força, capacidade & quot (derivado i-stem, com sufixo -m-, do dýnamai, dýnasthai & quot ser capaz, ter a força ou capacidade (para fazer algo), ser equivalente a, & quot de origem incerta) + -ikos -ic entrada 1

Nota: francês dinâmique e novo latim dynamicus foram popularizados, se não introduzidos, por Gottfried Wilhelm leibniz. O verbo grego dýnamai parece ter sido um presente nasal original com o -n- infixo generalizado em todo o paradigma. Se uma base indo-europeia * deu̯h2- (ou * deh2você-?) & quotpara se ajustar, juntar & quot é reconstrutível com base em B tochariano tsuwa & quot (é) aderido, coerente, & quot germânico * taujan- & quotpara preparar, fazer & quot (ver taw entrada 1), então dy-n-a- pode ser aliado assumido é um desenvolvimento de sentido aproximado & quot ser unido & quot & gt & quotfit, ser adequado & quot & gt & quot ser capaz. & quot.

emprestado do francês dynamique, substantivo derivado de dinâmique entrada dinâmica 1


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Evolução e propagação da resistência

Uma vez que a resistência a antibióticos é o resultado da seleção natural para mutações que conferem resistência, é importante compreender os processos evolutivos subjacentes a essa seleção. Um elemento interessante desse quebra-cabeça é que as bactérias adquirem resistência a diferentes antibióticos em taxas diferentes. Em um PLOS Biology artigo, os autores procuraram compreender as propriedades que determinam a rapidez com que a resistência irá evoluir [4]. Eles identificaram duas propriedades, variabilidade de resistência e sensibilidade à dose, que poderiam prever a taxa de evolução em sete dos oito medicamentos.

Outro elemento crítico para compreender a evolução da resistência é o custo que as mutações que conferem resistência têm na aptidão bacteriana (ou seja, taxa de crescimento). A maioria das mutações tem um custo associado, mas as bactérias podem ganhar mutações adicionais, conhecidas como mutações compensatórias, que compensam esses custos e ajudam a manter as mutações de resistência em uma população. UMA PLOS Biology O artigo descreve como as bactérias resistentes a múltiplos fármacos compensam, descobrindo que sua evolução compensatória é distinta daquela das bactérias resistentes a fármacos isolados, devido à interação entre as mutações de resistência [5].

A resistência aos antibióticos é freqüentemente adquirida pela transferência de genes que conferem resistência entre bactérias, e essa aquisição é geralmente facilitada por um plasmídeo conjugativo. Esses plasmídeos codificam os genes necessários para que duas bactérias passem o plasmídeo entre elas e também podem codificar genes de resistência. Mas, como mencionado acima, a resistência tem um custo, e um estudo publicado em Relatórios Científicos da evolução compensatória de um grande plasmídeo de resistência conjugativa mostrou que a evolução segue caminhos comuns que levam à estabilização do plasmídeo e persistência da resistência [6].

Resistente à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) é a infecção resistente a antibióticos mais comum em humanos, e o mecanismo de resistência mais frequente em MRSA é através da aquisição de mecA (Figura 2). mecA é um membro da família de proteínas de ligação à penicilina que não se liga a β-lactâmicos (como a penicilina) de forma eficaz e, portanto, é imune a seus efeitos. Em um PLOS Genetics artigo, os cientistas mapeiam a evolução de mecA de seu papel original na biossíntese da parede celular [7]. Eles identificam quatro mecanismos que levaram ao seu novo papel na resistência e, o mais importante, mostram que foi o uso de antibióticos na medicina e na alimentação do gado que impulsionou essa evolução e disseminação da resistência.

Micrografia eletrônica de varredura de um neutrófilo humano ingerindo MRSA (roxo). Crédito de imagem: NIAID


Resultados

O P. chabaudi A linhagem AS contém parasitas com níveis crescentes de CQ-R

A fim de quantificar os fenótipos CQ-R na linhagem AS, os clones AS-sens, AS-3CQ e AS-30CQ [17, 18] (Figura 1A) foram passados ​​em camundongos tratados com 0, 3 ou 10 mg de CQ kg -1 dia -1. O crescimento desses parasitas (Figura 1B-D) demonstrou que há um nível crescente de resistência ao CQ dentro da linhagem. Parasitas AS-sens cresceram apenas em animais não tratados. AS-3CQ cresceu a 0 e 3 mg CQ kg -1 dia -1, mas não a 10 mg CQ kg -1 dia -1, enquanto AS-30CQ foi capaz de sobreviver a 10 mg CQ kg -1 dia -1. Portanto, denotamos as respostas CQ desses clones como sensíveis a CQ (CQ-S), CQ-R ou CQ-hiR, respectivamente. Esses dados são consistentes com uma proposta anterior de que múltiplas mutações conferem CQ-hiR [18] nesta linhagem e sugerem uma gama adequada de doses de CQ para dissecar os loci genéticos críticos em experimentos de LGS, abaixo. Por exemplo, esperávamos que os parasitas sobreviventes de 3 mg CQ kg -1 dia -1 fossem enriquecidos com parasitas com fenótipos CQ-R (e, possivelmente, CQ-hiR), enquanto aqueles sobreviventes de 10 mg CQ kg -1 dia -1 seriam ser preferencialmente enriquecido apenas com parasitas CQ-hiR.

Estratégias de LGS aprimoradas resolvem vários genes de grande efeito

No caso de resistência a medicamentos, o LGS usa tratamento medicamentoso para selecionar a progênie não clonada de um cruzamento genético (entre um clone resistente a medicamentos e um parasita sensível a medicamentos geneticamente diferente) antes de medir as proporções de alelos parentais nos parasitas sobreviventes [32] . Ele gera uma varredura de seleção em todo o genoma, revelando 'vales de seleção' que são regiões do genoma onde a proporção de alelos do pai sensível à droga é bastante reduzida (em parasitas tratados com drogas em relação a parasitas não tratados) e onde os genes que conferem resistência são localizados.

No presente estudo, um retrocruzamento não clonado (AS-30CQ × AJ) entre o clone CQ-hiR AS-30CQ e o parasita CQ-S geneticamente diferente, AJ foi gerado e tratado com diferentes doses de CQ (0, 1,5, 3, 10 ou 20 CQ kg -1 dia -1, dia 0-2 pós-inoculação) para mapear progressivamente as assinaturas de seleção crescente de CQ. Em primeiro lugar, as proporções dos alelos parentais em tudo as populações foram medidas nos parasitas sobreviventes, usando uma biblioteca de

96 ensaios de pirosequenciamento [33] (LGS-pyro). Em segundo lugar, desenvolvemos uma nova abordagem para melhorar a resolução e a confiança do mapeamento LGS (consulte Métodos, Arquivo Adicional 1 (seção 1)). Definimos um conjunto expandido de SNPs AS / AJ parentais de todo o genoma por WGS do pai sensível AJ (Arquivo Adicional 2). As leituras de extremidades emparelhadas de 50 bases (cobertura média de 103 vezes) foram mapeadas contra a sequência de referência AS de 18,8 Mb do Wellcome Trust Sanger Institute (Hinxton, Cambridge, Reino Unido) (AS-WTSI). 92% das leituras mapeadas exclusivamente. Por filtragem, identificamos 104.667 SNPs de alta severidade em AJ em relação a AS-WTSI a uma frequência média de

0,0056 substituições / nucleotídeo, semelhante a estimativas anteriores de diversidade genética entre as cepas parentais [34]. Nessas posições SNP, contando leituras de sequenciamento curtas contendo a variante de base AS ou AJ em populações de parasitas LGS sobreviventes de 0 ou 3 mg CQ kg -1 dia -1 (cobertura média de 88 vezes para ambos), quantificamos as proporções de Alelos AS e AJ, e investigou (para cada SNP) a significância estatística da diferença entre a proporção de alelos após cada um dos dois tratamentos.

As proporções de alelos (em todo o genoma) nas populações LGS que sobrevivem 3 mg CQ kg -1 dia -1, reveladas por LGS-Illumina e por LGS-pyro foram notavelmente semelhantes (Arquivo Adicional 3), sugerindo que os erros experimentais incorridos por qualquer metodologia eram pequenos.

LGS-pyro revelou vales de seleção progressivamente distintos em chr11, chr03 e chr02 à medida que a dose de CQ aumentava (Figura 2A). LGS-Illumina confirmou os vales de seleção em chr11 (Figura 3A-D, Figura 4A) e chr03 (Figura 4A, B) a 3 mg CQ kg -1 dia -1. Esses dados sugerem que os fenótipos CQ-R na linhagem AS são conferidos pela ação de um gene de efeito principal em chr11, confirmando a análise de ligação anterior [19, 20], e para CQ-hiR, genes de efeito principal em chr03 e chr02.

Varreduras de seleção de cloroquina (LGS-pyro). Proporções de alelos (cepa sensível, AJ) na progênie não clonada de cruzamentos genéticos usando SNPs AS / AJ (pirosequenciamento). UMA. Em todo o genoma - parasitas AS-30CQ × AJ sobrevivendo a 1,5 (preto, ■), 3 (azul, ♦), 10 (verde, ▲) ou 20 (laranja, +) mg CQ kg -1 dia -1. As posições das mutações em aat1, PCHAS_031370 e ubp1 são indicados, e as proporções da base de tipo selvagem (AJ) nessas posições (conforme estimado por sequenciamento proporcional [54]) são incluídas. B. Vale de seleção do cromossomo 11 - parasitas sobrevivendo 3 mg CQ kg -1 dia -1, com posição de aat1 mutação indicada retrocruzamento AS-30CQ × AJ (azul, ♦), retrocruzamento AS-15MF × AJ (vermelho, ■). A região previamente definida pela análise de ligação genética clássica [20] é mostrada (caixa verde gradiente sombreada).

LGS-Illumina revela seleção por cloroquina em chr11. Proporções de alelos (cepa sensível, AJ) na progênie não clonada de cruzamentos genéticos usando SNPs AS / AJ quantitativos de alto rigor. A posição do aat1 mutação pontual é indicada na parte inferior de cada painel, x. UMA. Na ausência de CQ, cada cruz azul escuro denota a frequência AJ SNP em cada AS / AJ SNP. Os intervalos de confiança binomiais superior e inferior de 95% para essa proporção são dados em ciano e vermelho, respectivamente. A linha preta calcula a média do SNP focal com 50 SNPs em cada lado (intervalo de confiança de 95% (IC) = linha vermelha, azul). As pequenas mudanças frequentes nas frequências alélicas médias em uma escala local são mais propensas a refletir os efeitos estocásticos do que os efeitos 'reais' da seleção. B. Como "UMA"mas após crescimento na presença de 3 mg CQ kg -1 dia -1. C Como "B"sem CI de SNPs individuais. O código de cores denota a probabilidade de que a frequência do alelo observada na amostra selecionada é significativamente diferente daquela na amostra não selecionada em" A "vermelho P & lt 10 -12, amarelo P & lt 10 -10, ciano P & lt 10 -8, azul P & lt 10 -6 e cinza representam outros pontos. D Como C, mas com redução de AF de 25% (estatísticas realizadas com frequências AJ (população não selecionada em "UMA") são reduzidos em 25%, consulte Métodos). Para UMA - D, os arquivos PDF de alta resolução correspondentes permitem a inspeção detalhada de SNPs individuais, meios de janela deslizante e erros padrão, disponíveis junto ao autor correspondente mediante solicitação.

LGS-Illumina - varreduras de todo o genoma da seleção de cloroquina. Cores de pontos de dados codificadas como na Figura 3D UMA todo o genoma, B chr03, C chr10, D chr06. Mutações pontuais e indels são indicados por x ou círculos preenchidos, respectivamente, na base das varreduras, conforme determinado por WGS independente de cepas AS-sens, AS-30CQ. Os arquivos PDF de alta resolução correspondentes permitem a inspeção detalhada de SNPs individuais, meios de janela deslizante e erros padrão, disponíveis junto ao autor correspondente mediante solicitação.

Mutação no transportador de aminoácido (A173E aat1) está previsto para conferir CQ-R

LGS-pyro identificou um vale de seleção parcial em chr11 em 1,5 mg CQ kg -1 dia -1 que provou ser dominante em 3 mg CQ kg -1 dia -1 (Figura 2A): Por exemplo, a proporção de um alelo AJ de o marcador pcpf06-1338 diminuiu de 69,2% nas infecções não tratadas para 2,5% na seleção CQ. É importante ressaltar que um retrocruzamento genético independente entre o clone resistente a mefloquina e CQ AS-15MF [35] (na mesma linhagem AS, Figura 1A) e AJ também mostrou um vale de seleção distinto semelhante em chr11 a 3 mg CQ kg -1 dia -1 (Figura 2B). Ambos os vales de seleção coincidiram com a região de 250 kb previamente mapeada pela análise de ligação clássica [20] (Figura 2B).

LGS-Illumina confirmou o vale de seleção (a 3 mg CQ kg -1 dia -1) em chr11 em alta resolução e significância estatística (Figura 3A-D). Aqui, uma região no nucleotídeo

1.000.000 onde a proporção de alelos AJ atingiu um mínimo de & lt 3%, foi flanqueado em ambos os lados por regiões de proporção crescente de alelos AJ. A mudança gradual e regular na proporção do alelo AJ sugeriu a presença de muitos clones recombinantes independentes na progênie cruzada. As diferenças nos gradientes das duas encostas que formam o vale de seleção podem refletir diferentes taxas de recombinação local ao longo do cromossomo. Esses dados resolveram a presença de uma mutação que confere CQ-R, próximo ao nucleotídeo 1.000.000 em chr11. Este locus corresponde à base do vale de seleção, conforme definido por LGS-pyro (Figura 2A, B) e ao locus de 250 kb previamente mapeado [20], confirmando que o gene que carrega a mutação que confere CQ-R está na direção final da mão de chr11.

WGS (Métodos, Arquivo Adicional 1 (seção 1)) identificou um total de 7 mutações pontuais (confirmadas por sequenciação didesoxi) em AS-30CQ em relação ao AS-sens (Tabela 1, Tabela 2, Arquivo Adicional 4), quatro das quais são compartilhadas entre AS-30CQ e AS-15MF [29]. Destas quatro mutações, apenas uma mapeia para chr11 uma mutação não sinônima (A173E) em um gene (PCHAS_112780) que codifica um transportador de aminoácido previsto (aat1) É encontrado na base 996.332 (montagem Sanger Set2009) coincidente com o piso do vale de seleção de chr11 (Figura 2B, 3B). Concluímos que a probabilidade de não conseguir identificar uma mutação pontual genuína (falso negativo) nesta região é muito pequena, por três motivos. Em primeiro lugar, & gt

96 - 98% do genoma AS-WTSI foi coberto pelo mapeamento exclusivo de leituras curtas (36 - 41 bp) empregadas aqui [29] (máximo teórico

98,5%). Em segundo lugar, a cobertura de leitura é alta: para 200 kb a montante e a jusante de aat1 em chr11, apenas 0,61% ou 0,73% das bases mostraram uma cobertura de leitura de & lt 5 ou & lt 10, respectivamente (Arquivo Adicional 5). Em terceiro lugar, identificamos uma frequência de substituição geral muito baixa em todo o genoma (7 mutações pontuais / genoma) em AS-30CQ (Tabela 1, Tabela 2) em relação ao AS-sens.

O sequenciamento didesoxi confirmou que o A173E aat1 a mutação apareceu pela primeira vez na linhagem AS em AS-3CQ, junto com o fenótipo CQ-R (Tabela 1).

Portanto, propomos que aat1 A173E é o determinante de CQ-R neste particular P. chabaudi linhagem.

The A173E aat1 mutação compartilha algumas propriedades com o determinante (K76T pfcrt) de CQ-R em P. falciparum. Por exemplo, como pfcrt, aat1 é previsto para codificar um transportador de hélice 10-transmembrana (TM) (Figura 5A) e seu P. falciparum ortólogo (PFF1430c) é direcionado para a membrana do DV (D. Fidock, P. Moura, comunicação pessoal). A função de tipo selvagem de pfcrt é incerto, mas o transporte de aminoácidos foi sugerido [36, 37]. Ambas as mutações K76T e A173E resultam em mudanças de carga negativa. Resíduo 173 em aat1 está no início de uma região altamente conservada (Figura 5B) perto do início da primeira TM-hélice (TM1): em pfCRT, o resíduo 76 está no início do TM1, previsto para ser interno ao DV onde se acredita que CQ atue. Esses dados sugerem que AAT1 e CRT podem compartilhar algumas relações de estrutura / função com impacto em sua função fisiológica na ausência e / ou presença de CQ.

Estrutura e conservação de sequência de P. chabaudi AAT1 e PCHAS_031370 e seus ortólogos. Previsões de estrutura secundária de AAT1 (UMA) e PCHAS_031370 (C) proteínas revelam 10 e 12 proteínas de hélice TM, respectivamente. As mutações descobertas em CQ-R e CQ-hiR P. chabaudi parasitas (AS-3CQ e AS-30CQ, respectivamente) são destacados (magenta). Os alinhamentos de Plasmodium spp. fragmentos de proteína (B, D) indicam as posições das mutações em, ou perto de, regiões conservadas.

Prevê-se que a mutação em outro transportador (T719N PCHAS_031370) confere CQ-R intermediário

Experimentos LGS-pyro mostraram que os marcadores AS em chr03 foram selecionados em 3, 10 ou 20, mas não em 1,5 mg CQ kg -1 dia -1 (Figura 2A). Em chr03, a proporção do alelo AJ do marcador pcpf02-0452 diminuiu de 79,3% (não tratado) para 17,0% com 3 mg CQ kg -1 dia -1. A análise LGS-Illumina confirmou que os alelos AJ são reduzidos em todo o chr03 de cerca de 82% em parasitas não tratados para cerca de 16% na população tratada com CQ (Figura 4B). Os detalhes do perfil de seleção em chr03 são consistentes com um foco de seleção próximo à base

480.000. Os gradientes deste vale de seleção não são diferentes daqueles observados em chr11 quando observados em uma escala de genoma (Figura 4A).

WGS de AS-30CQ revelou (Tabela 2) uma mutação não sinônima (T719N, PCHAS_031370) na base 474.123 em chr03 e a sequenciação didesoxi confirmou que esta mutação surgiu entre AS-3CQ e AS-30CQ (Tabela 1). No entanto, esta mutação não aparece nos clones AS-15MF e AS-ATN (Figura 1A, Arquivo Adicional 6) - esses dois clones sendo selecionados de AS-15CQ (não clonal) usando mefloquina e artesunato, respectivamente. Em vez disso, AS-15MF e AS-ATN carregam uma deleção de 3 bases (I102del) no mesmo gene (confirmado por sequenciação didesoxi). Portanto, sugerimos que ambas as mutações T719N e I102del foram parcialmente selecionadas por níveis intermediários de CQ em AS-15CQ antes da fixação durante o tratamento com CQ (AS-30CQ), mefloquina (AS-15MF) ou artesunato (AS-ATN) e subsequentes clonagem (Arquivo Adicional 1, seção 3).

PCHAS_031370 é previsto para codificar uma proteína de 12 TM-hélice (Figura 5C) e seu P. falciparum O ortólogo PFB0675w também está previsto (mas ainda não foi confirmado experimentalmente) como alvo da membrana DV (D. Fidock, P. Moura, comunicação pessoal). A substituição T719N ocorre em uma grande alça entre TM11 e TM12, uma região altamente conservada do gene (Figura 5D). A mutação I102del está prevista para localizar no centro de TM3 e para alterar a previsão geral da estrutura de domínio de TM (dados não mostrados). A estrutura geral do domínio transmembrana e a localização DV de PCHAS_031370 são, portanto, semelhantes a outras proteínas (pfcrt, pfmdr1, aat1) identificado como conferindo ou modulando CQ-R em P. falciparum ou P. chabaudi. Estes dados sugerem que a mutação PCHAS_031370 T719N confere um fenótipo CQ-R aumentado.

Curiosamente, o P. yoelii ortólogo (PY05194) de PCHAS_031370 carece de sequência correspondente a TM1 e TM2 que de outra forma estão presentes em outros Plasmodium spp. (Figura 5D). Tipo selvagem P. yoelii (17X) não foi exposto a medicamentos antimaláricos, mas foi relatado como sendo altamente CQ-R [38]. Sugerimos a possibilidade de que P. yoelii A resistência do CQ-R pode estar relacionada a essa variação estrutural.

WGS de AS-30CQ também revelou uma mutação não sinônima T707N em PCHAS_030200 na base 70.553 em chr03 (Tabela 1, Tabela 2), prevista para codificar um membro do P. chabaudi- família de genes variantes específicos (repetição intercalada de chabaudi, cir) [39]. Esta mutação é mapeada para o lado esquerdo de chr03. O perfil LGS-Illumina detalhado da proporção do alelo AJ (Figura 4B) suporta a possibilidade de que essa mutação também pode contribuir para um CQ-R aumentado (intermediário). A sequenciação didesoxi confirmou que esta mutação é específica para AS-30CQ e não aparece em AS-15MF ou AS-ATN.

Mutação na enzima desubiquitinante (V2728F Ubp1) está previsto para conferir o nível mais alto de CQ-R

LGS-pyro mostra que os marcadores AS em chr02 são selecionados em 10 e 20, mas não em 0, 1,5 ou 3 mg CQ kg -1 dia -1 (Figura 2A): por exemplo, a 10 mg CQ kg -1 dia -1 em chr02, a porcentagem de alelos AJ do marcador pcpf01-0158 diminuiu de 89,8% (não tratado) para 14,0%. Resolução posterior dentro do cromossomo não foi possível porque os parasitas que sobreviveram a 10 ou 20 mg CQ kg -1 dia -1 não foram analisados ​​pelo LGS-Illumina. WGS havia identificado anteriormente uma única mutação (V2728F ubp1, anteriormente V770F [28]) em chr02 [29] em AS-30CQ e AS-15MF. É a única mutação detectada em chr02 e ocorreu entre AS-3CQ e AS-15CQ (durante a seleção CQ, Arquivo Adicional 1 seção 2). Concluímos, portanto, que ubp1 V2728F confere CQ-hiR. Previa-se que essa mutação reduzia a atividade de uma enzima desubiquitinante [28] e também conferia resistência à artemisinina em AS-30CQ, sem exposição prévia a essa droga [29]. It is therefore predicted to affect the responses of malaria parasites to multiple drugs with diverse chemical structures and modes of action.

Dideoxysequencing confirms that this mutation appears in AS-30CQ and AS-15MF but not in AS-ATN. Instead an alternative mutation V2697F (formerly, V739F) ubp1 appears in AS-ATN [28]. As with the alternative mutations in PCHAS_011370, we suggest that these two alternative ubp1 mutations are partially selected (by CQ treatment) in the uncloned parasite AS-15CQ. Their differential selection and fixation in clones AS-30CQ, AS-15MF and AS-ATN derived from AS-15CQ after selection by CQ, mefloquine or artesunate are fully discussed along with a complete resolution of apparent contradictions regarding their linkage (or otherwise) with alternative mutations in PCHAS_031370 (Additional File 1, section 3).

Other mutations in AS-30CQ

Nine mutations are identified in AS-30CQ relative to AS-sens seven point mutations and two deletions (Table 1, Table 2).

Four point mutations (on chr11, chr03 (two) and chr02) are associated with signatures of CQ selection and were discussed above. They all first appeared in the P. chabaudi AS lineage (Figure 1A) in AS-3CQ or AS-30CQ (i.e. during CQ selection).

A fifth point mutation was identified in AS-30CQ, as predicted, on chr07. This mutation, S106N dhfr (encoding dihydrofolate reductase) was confirmed by dideoxysequencing to have first appeared in AS-PYR1. It was previously shown to confer resistance to pyrimethamine [30, 32, 40].

Four mutations (two point mutations and two deletions), identified in AS-30CQ, were not associated with signatures of drug-selection. Three were confirmed by dideoxysequencing a non-coding point mutation on chr14, a 34 bp non-coding deletion on chr07 (Additional File 7) (both first appearing in AS-PYR1) and a non-synonymous point mutation on chr10, namely Y162H PCHAS_101550 (orthologue of P. falciparum PF14_0279) arising first in AS-30CQ (i.e. during CQ selection). A fourth mutation could not be confirmed by dideoxysequencing: extensive low or zero-coverage and/or a small cluster of poor quality SNP calls in AS-30CQ, (also in AS-15MF [29] but not in AS-50S/P [30] strongly suggested a

1 kb deletion on chr05 occurring first in AS-3CQ or AS-15CQ (i.e. during CQ selection, Figure 1A). Other studies will be required to evaluate whether these 2 point mutations and 2 deletions are consistently neutral (and consequently randomly fixed during cloning), or whether they play a minor role in drug (pyrimethamine or CQ) resistance. Such roles could include a weak selective advantage in the presence of drugs or compensation for fitness costs incurred by the 'drug resistance' mutations (for example, in the absence of drugs or during transmission of parasites through mosquitoes).

The low probability of failing to identify point mutations (false negatives) on chr11 was discussed in the AAT1 section above. Similar arguments and data may be applied equally to the whole genome (Additional File 5) and are addressed more fully here (Additional File 1) and previously [29]. Our conclusion is that the probability of a false negative point mutation in central regions of a chromosome is low (< 0.05). For regions of chromosomes closer to the telomeres where P. chabaudi-specific genes are located, we suggest that the probability of a false negative is higher but not easily quantified. However, with the exception of possible selection at the left hand end of chr06, our experiments show no evidence of CQ selection in these regions.

Genome-wide scan of selection - other observations

Both LGS-pyro and LGS-Illumina data indicated that AJ allele proportions were high (

90%) in the untreated LGS population but were reduced after drug treatment (Figure 2A, 4A) at many loci genome-wide, including chromosomes other than chr02, chr03 or chr11. For example across chr10 (Figure 4C) AJ allele proportions were reduced from

65%, after drug treatment (3 mg CQ kg -1 day -1 ). These data may reflect high AJ proportions in the backcross and the loss of AJ parental parasites (present in a significant proportion) after CQ treatment. Additionally, or alternatively, AJ alleles may have been positively selected during growth without drugs, reflecting the possible action of multiple (small effect) genes that underlie the faster growth of AJ compared to AS parasites, observed routinely in previous experiments [41, 42].

The LGS-pyro data showed that the selection valleys on chr11, 03 and 02 were produced progressively at increasing CQ doses (Figure 2A). Thus, low doses resulted in the selection of AS alleles on chr11, and increasing doses resulted in selection of AS alleles on chr03 and then on chr02. We note that the maximum depth of the chr11 selection valley was reached at a lower CQ dose than that required to achieve maximum selection at chr03 (and additionally for chr02). These data may be interpreted by invoking two possible factors. Firstly, we suggest that the mutations conferring CQ-hiR on chr03 and on chr02 may incur 'fitness costs': eu. e. that in the absence of a sufficiently high concentration of CQ, these mutations may reduzir the growth of parasites. This would mean that, at lower CQ concentrations, parasites with CQ-R (bearing only the 173E aat1 allele) would be selected to a greater degree than CQ-hiR parasites bearing multiple mutations. Secondly, the effects of the mutations on chr03 and/or chr02 may be epistatic to the A173E aat1 mutation, because mutated AS alleles at these loci (chr03 and chr02) only show signs of selection (at higher doses of CQ) depois de the selection of mutated AS alleles at the aat1 locus (chr11) (at lower doses of CQ). According to this interpretation, parasites bearing only the mutations on chr03 or chr02 (or both) are not selectable by lower doses of CQ.

The LGS-Illumina analysis revealed an abrupt discontinuity of AJ proportion at the right hand end of chr11 (Figure 3A-D) and similar changes on chr05, 07, 09, 12, 13 and 14 (Figure 4A, Additional File 8), often in both untreated and drug-treated parasites. These are described and discussed in Additional File 1, section 4. These discontinuities are also observable in the LGS-pyro data. Our conclusion is therefore that they are not artefacts of LGS- Illumina. Also, they did not arise by natural genetic or selection phenomena. They are most likely to arise from differences (in genome assembly) between AS-WTSI (reference strain) and our parental strains AS-sens and/or AJ.

LGS-pyro and LGS-Illumina revealed regions showing possible weak drug selection but where mutations were não detected for example, the left-hand end of chr06 (Figure 4D). Further studies are required to investigate whether these represent reproducible regions of selection or arise from random variation.


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Discussão

The evolutionary process shapes the distribution of available mutations. Here, we have calculated the equilibrium DFE that evolution produces in a simple null model of a finite genome with no epistasis. Across a wide range of parameters, this equilibrium DFE has the property that falls off exponentially with s. This property holds despite very different population dynamics for different parameters. It is also independent of the shape of the underlying DFE and rate of recombination. The rate of exponential decline depends on the coalescent timescale, which can be predicted from the neutral diversity in the population.

Our results for the equilibrium DFE are strikingly different from earlier attempts to deduce features of the DFE from extreme value theory arguments (Gillespie 1983, 1984, 1991 Orr 2003). According to extreme value theory, the DFE of a well-adapted population depends only on the distribution of genotype fitnesses and not on the particular evolutionary history that brought the population to its well-adapted state. In contrast, we have shown here that the population genetic process (por exemplo., the historical population size and the mutation rate) can strongly influence the both the shape and the scale of the equilibrium DFE, even when the distribution of genotype fitnesses is held constant. As an example, consider the case where is a half-normal distribution, so that the equilibrium DFE is given by (18) The equilibrium DFE is thus determined by two scales: , the scale of the underlying DFE, and , the fitness scale at which sites feel the effects of selection strongly. When , selection barely biases the allelic states and is Gaussian. Conversely, when , the equilibrium DFE falls off exponentially for large s. This simple example shows that the shape of the DFE can strongly depend on both the population genetic parameters and the shape of the underlying genotype distribution, and there is no reason to expect it to be exponential in general. In contrast, our analysis predicts that in the absence of epistasis the equilibrium DFE ratio should have a simple exponential form this can in principle be directly tested experimentally.

Our prediction for the DFE ratio has the same form as standard mutation–selection–drift balance at a single locus, where N is replaced by an effective population size, , which can be estimated from neutral diversity. This drift-barrier intuition forms the basis for many previous empirical studies (Loewe and Charlesworth 2006 Lohmueller et al. 2008 Sung et al. 2012) and theoretical work on the evolution of the mutation rate (Lynch 2011). To some extent, the robustness of this single-locus prediction is surprising, given that it appears to hold even when sites do not evolve independently. Our analysis shows how this simple result emerges more generally and illustrates how it breaks down in the presence of epistasis. In addition, we have shown that the single-locus analysis fails to predict the substitution rate. Thus, while drift-barrier arguments can correctly predict the probability that a given locus is fixed for the beneficial allele, they will often substantially underestimate the rate of fixation of both beneficial and deleterious alleles, even after accounting for the reduction in effective population size.

The continued high rate of fixation illustrates the dynamic nature of the equilibrium that we study here. Rather than approaching a static fitness peak, a population adapting to a constant environment will eventually approach a state of detailed balance. In this state, the rate of substitution of beneficial mutations with a given effect is exactly equal to the rate of substitution of deleterious mutations of the same magnitude. Thus, the mean fitness does not change on average, while the rate of molecular evolution remains high. Depending on the underlying parameters, this population genetic limit to optimization can occur long before any absolute physiological limits become relevant.

In the present work, we have studied only the simplest model of the evolution of the DFE. This null model has several key limitations, which present interesting avenues for future work. Most importantly, we have focused only on evolution in a constant environment. We expect a similar steady state to arise in a fluctuating environment, provided that the statistics of these fluctuations remain constant through time (Gillespie 1991 Mustonen and Lässig 2009). To analyze this more complex situation, we need to understand the distribution of pleiotropic effects of mutations across environmental conditions and how this pleiotropy affects fixation probabilities.

Another important limitation of our model is that we have considered only one specific form of epistasis: a general diminishing-returns model suggested by recent microbial evolution experiments (Chou et al. 2011 Khan et al. 2011 Wiser et al. 2013 Kryazhimskiy et al. 2014). This type of epistasis leads to an excess of weakly beneficial mutations relative to the nonepistatic case, in a way that crucially depends on the population genetic parameters. However, many other types of epistasis may also be common in natural populations. For example, idiosyncratic interactions between specific mutations, including sign epistasis, have been observed in several systems (Weinreich et al. 2006 De Vos et al. 2013). We also often expect to observe modular interactions, in which only the first mutation in each module can confer a fitness effect (Tenaillon et al. 2012). In principle, these and other alternative forms of epistasis can also change the shape of the equilibrium DFE. A quantitative characterization of these changes for more general models of epistasis is an interesting avenue for future research.

Despite these limitations, our analysis provides a useful null model for how the process of evolution shapes the distribution of fitness effects. Our results suggest that experiments should seek to measure the DFE ratio, Equation 3, which in the absence of epistasis is independent of the mutational dynamics or the underlying distribution of effects. Deviations from the null prediction may be informative about the global structure of epistasis or the evolutionary history of the population.


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