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12.6C: Imunoterapia para o câncer - Biologia

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A imunoterapia contra o câncer é o uso do próprio sistema imunológico do corpo para rejeitar o câncer.

objetivos de aprendizado

  • Descreva o uso da imunoterapia no tratamento do câncer

Pontos chave

  • A imunoterapia contra o câncer pode envolver a imunização do paciente com uma vacina contra o câncer, a administração de anticorpos terapêuticos como drogas ou a imunoterapia baseada em células.
  • As vacinas podem ser criadas contra antígenos que são inadequados para o tipo de célula ou para o seu ambiente.
  • A imunoterapia baseada em células adotivas envolve o isolamento de células imunes alogênicas ou autólogas, enriquecendo-as fora do corpo e transfundindo-as de volta para o paciente.
  • Os anticorpos monoclonais podem ser produzidos contra antígenos incomuns que são apresentados na superfície dos tumores.

Termos chave

  • Imunoterapia: o tratamento do câncer, melhorando a capacidade do hospedeiro de rejeitar um tumor imunologicamente
  • alogênico: geneticamente distintos, mas da mesma espécie
  • autólogo: derivado de parte do mesmo indivíduo (ou seja, do receptor em vez do doador)

A imunoterapia contra o câncer é o uso do próprio sistema imunológico do corpo para rejeitar o câncer. A ideia principal é estimular o sistema imunológico do paciente a atacar as células tumorais malignas responsáveis ​​pela doença. Isso pode ser por meio da imunização do paciente (por exemplo, pela administração de uma vacina contra o câncer, como o Provenge de Dendreon), caso em que o próprio sistema imunológico do paciente é treinado para reconhecer células tumorais como alvos a serem destruídos, ou por meio da administração de anticorpos terapêuticos como drogas, caso em que o sistema imunológico do paciente é recrutado para destruir as células tumorais pelos anticorpos terapêuticos. A imunoterapia baseada em células é outra entidade importante da imunoterapia contra o câncer. Isso envolve células imunes, como as células assassinas naturais (células NK), células assassinas ativadas por linfocina (células LAK), linfócitos T citotóxicos (CTLs) e células dendríticas (DC). Estas células imunológicas são ativadas na Vivo pela administração de certas citocinas, como as interleucinas, ou são isoladas, enriquecidas e transfundidas de volta ao paciente para lutar contra o câncer.

Uma vez que o sistema imunológico responde aos fatores ambientais que encontra com base na discriminação entre o eu e o não-eu, muitos tipos de células tumorais que surgem como resultado do aparecimento do câncer são mais ou menos tolerados pelo próprio sistema imunológico do paciente desde as células tumorais são essencialmente as células do próprio paciente que estão crescendo, se dividindo e se espalhando sem o controle regulatório adequado. Apesar deste fato, no entanto, muitos tipos de células tumorais exibem antígenos incomuns que são inadequados para o tipo de célula ou seu ambiente ou que estão apenas normalmente presentes durante o desenvolvimento do organismo (por exemplo, antígenos fetais). Exemplos de tais antígenos incluem o glicoesfingolipídeo GD2, um disialogangliosídeo que normalmente é apenas expresso em um nível significativo nas membranas de superfície externa das células neuronais, onde sua exposição ao sistema imunológico é limitada pela barreira hematoencefálica.

O GD2 é expresso nas superfícies de uma ampla gama de células tumorais, incluindo neuroblastomas, meduloblastomas, astrocitomas, melanomas, câncer de pulmão de células pequenas, osteossarcomas e outros sarcomas de tecidos moles. GD2 é, portanto, um alvo específico de tumor conveniente para imunoterapias.

A imunoterapia baseada em células adotivas envolve o isolamento de células imunes alogênicas ou autólogas, enriquecendo-as fora do corpo e transfundindo-as de volta para o paciente. As células imunes injetadas são altamente citotóxicas para as células cancerosas e, portanto, ajudam a combatê-las.

Os anticorpos são um componente chave da resposta imune adaptativa. Eles desempenham um papel central no reconhecimento de antígenos estranhos e na estimulação de uma resposta imunológica a eles. Não é surpreendente, portanto, que muitas abordagens imunoterapêuticas envolvam o uso de anticorpos. O advento da tecnologia de anticorpos monoclonais tornou possível o surgimento de anticorpos contra antígenos específicos, como os antígenos incomuns que se apresentam na superfície dos tumores. Vários anticorpos monoclonais terapêuticos foram aprovados para uso em humanos, como alemtuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado anti-CD52 indicado para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC). A radioimunoterapia, por sua vez, envolve o uso de anticorpos murinos conjugados radioativamente contra antígenos celulares, principalmente para o tratamento de linfomas.

O desenvolvimento e teste de imunoterapias de segunda geração já estão em andamento. Embora os anticorpos direcionados a antígenos causadores de doenças possam ser eficazes em certas circunstâncias, em muitos casos sua eficácia pode ser limitada por outros fatores. No caso dos tumores cancerígenos, o microambiente é imunossupressor, permitindo que mesmo aqueles tumores que apresentam antígenos incomuns sobrevivam e floresçam, apesar da resposta imunológica gerada pelo paciente com câncer contra seu próprio tecido tumoral. Certos membros de um grupo de moléculas conhecidas como citocinas, como a interleucina-2, também desempenham um papel fundamental na modulação da resposta imune. As citocinas foram testadas em conjunto com anticorpos para gerar uma resposta imunológica ainda mais devastadora contra o tumor. Embora a administração terapêutica de tais citocinas possa causar inflamação sistêmica, resultando em efeitos colaterais graves e toxicidade, há uma nova geração de moléculas quiméricas que consistem em uma citocina imunoestimulante ligada a um anticorpo que tem como alvo um tumor. Essas moléculas quiméricas são capazes de gerar uma resposta imune muito eficaz, porém localizada, contra o tecido tumoral, destruindo as células cancerígenas sem os efeitos colaterais indesejados.

Os dermatologistas usam novos cremes e injeções no tratamento de tumores de pele benignos e malignos. A imunoterapia tópica utiliza um creme de reforço imunológico (imiquimod), que é um produtor de interferon, fazendo com que as próprias células T killer do paciente destruam verrugas, ceratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, linfoma cutâneo de células T e melanoma de disseminação superficial. A imunoterapia com injeção usa caxumba, cândida ou injeções de antígeno de tricofitina para tratar verrugas (tumores induzidos por HPV).


Evolução dos Tratamentos do Câncer: Imunoterapia

Uma melhor compreensão da biologia das células cancerosas levou ao desenvolvimento de agentes biológicos que imitam alguns dos sinais naturais que o corpo usa para controlar o crescimento celular. Os ensaios clínicos demonstraram que este tratamento contra o câncer, denominado terapia com modificador de resposta biológica (BRM), terapia biológica, bioterapia, ou Imunoterapia, é eficaz para muitos tipos de câncer.

Alguns desses agentes biológicos, que ocorrem naturalmente no corpo, agora podem ser produzidos em laboratório. Os exemplos são interferões, interleucinas e outras citocinas. Esses agentes são administrados aos pacientes para imitar ou influenciar a resposta imune natural. Eles fazem isso alterando diretamente o crescimento das células cancerosas ou agindo indiretamente para ajudar as células saudáveis ​​a controlar o câncer.

Uma das aplicações mais interessantes da terapia biológica veio da identificação de certos alvos tumorais, chamados antígenos, e direcionando um anticorpo a esses alvos. Este método foi usado pela primeira vez para encontrar tumores e diagnosticar câncer e, mais recentemente, foi usado para destruir células cancerosas. Usando tecnologia que foi desenvolvida pela primeira vez durante a década de 1970, os cientistas podem produzir em massa anticorpos monoclonais que são especificamente direcionados aos componentes químicos das células cancerosas. Refinamentos nesses métodos, usando tecnologia de DNA recombinante, aumentaram a eficácia e diminuíram os efeitos colaterais desses tratamentos. Os primeiros anticorpos monoclonais terapêuticos, rituximabe (Rituxan) e trastuzumabe (Herceptin) foram aprovados no final da década de 1990 para tratar linfoma e câncer de mama, respectivamente. Os anticorpos monoclonais agora são usados ​​rotineiramente para tratar certos tipos de câncer, e muitos mais estão sendo estudados.

Os cientistas também estão estudando vacinas que aumentam a resposta imunológica do corpo às células cancerosas. Em 2010, o FDA aprovou o sipuleucel-T (Provenge), uma vacina contra o câncer de próstata metastático refratário a hormônios (câncer de próstata que se espalhou e não está mais respondendo ao tratamento hormonal). Ao contrário de uma vacina preventiva, que é administrada para prevenir doenças, o Provenge aumenta a capacidade do sistema imunológico de atacar as células cancerosas no corpo. Este tratamento demonstrou ajudar certos homens com câncer de próstata a viver mais, embora não cure a doença. Representa um passo importante no tratamento do câncer.


SEMA4D / CD100, um novo alvo para imunoncologia

As semaforinas são secretadas, transmembrana e glicosilfosfatidilinisotol-glicoproteínas ancoradas que são importantes na sinalização de célula para célula. Os humanos têm 20 semaforinas, a maior quantidade de todas as espécies analisadas até hoje. Seu papel foi originalmente identificado no desenvolvimento do sistema nervoso e na orientação axonal. Desde então, eles têm se mostrado importantes no desenvolvimento e funcionamento de muitos tecidos, incluindo: Continue reading & rarr


A imunoterapia contra o câncer de IL-12 bem-sucedida requer CCL5 derivada de células NK para diafonia de células T DC-T antitumorais

O direcionamento de células T para imunoterapia contra o câncer geralmente falha em gerar um controle tumoral duradouro. Aproveitar orquestradores adicionais da resposta imune contra tumores pode aumentar e ampliar o benefício clínico. Aqui, demonstramos que o direcionamento terapêutico da via do IFNγ-IL-12 depende da amplificação do crosstalk de células T DC-T antitumoral por células NK. Utilizando uma plataforma adenoviral projetada para entrega parácrina no microambiente tumoral, mostramos que IL-12 aumenta as interações funcionais de células T DC-CD8 para gerar imunidade antitumoral profunda. Este efeito depende da abundância de células NK intratumorais e, especificamente, de sua capacidade de produzir o quimioatraente DC CCL5. A falha em responder a IL-12 e outras terapias indutoras de IFNγ, como o bloqueio do ponto de verificação imunológico, pode ser superada pela administração terapêutica intratumoral de CCL5, resultando no recrutamento de cDC1s. Nossas descobertas revelam novos insights mecanísticos sobre como aumentar os crosstalks de células T-células NK-DC, reforçando um mecanismo de feedback positivo de eliminação de tumor para promover a imunidade antitumoral e superar a resistência.


Laboratório de Imunologia e Biologia Tumoral

O Laboratório de Imunologia e Biologia Tumoral (LTIB) funciona como um esforço programático de pesquisa translacional multidisciplinar e interdisciplinar com o objetivo de desenvolver novas imunoterapias para o câncer. O plano estratégico da LTIB se concentra no desenvolvimento de novos imunoterapêuticos, não apenas como monoterapias, mas, mais importante, em combinação com outras modalidades de mediação imunológica e outras terapias convencionais ou experimentais, como parte de um esforço programático de imunoncologia. Dentro desse esforço estão vários grupos de pesquisa e um grupo de ensaios clínicos, e várias colaborações com investigadores científicos e clínicos intramuros e extramuros e com investigadores do setor privado.

ORGANIZAÇÃO

Escritório do Chefe: Dr. Jeffrey Schlom (Investigador Sênior, Chefe do Laboratório). Este grupo é responsável pela coordenação das atividades científicas e clínicas dentro do LTIB, bem como pela coordenação das interações com colaboradores do setor privado por meio de Acordos Cooperativos de Pesquisa e Desenvolvimento (CRADAs). Este escritório também é responsável pelas funções administrativas do LTIB, tais como viagens, ações de pessoal, treinamentos, reuniões, edição de manuscritos, compras, etc.

Grupo de vacina recombinante: Dr. James Hodge (Pesquisador Sênior, Chefe Adjunto de Laboratório, Chefe de Grupo). Este grupo investiga como as terapias não baseadas no sistema imunológico afetam as células tumorais e componentes específicos do sistema imunológico. Uma ênfase é colocada nos mecanismos de como as novas terapias experimentais e padrão de atendimento alteram as células tumorais para torná-las mais suscetíveis às terapias baseadas no sistema imunológico. Esses estudos constituem a base lógica para novos ensaios clínicos de combinação de base imune e não imune.

Grupo de Imunorregulação: Dra. Claudia Palena (Investigadora Sênior, Chefe de Seção). (Pesquisador Sênior, Chefe de Grupo). Este grupo investiga os mecanismos de progressão do tumor, incluindo mecanismos de metástase e resistência do tumor a terapias, e como as terapias baseadas no sistema imunológico podem ser empregadas como terapêuticas direcionadas contra tais fenótipos de células tumorais. Esses estudos levaram à identificação e análises de fatores de transcrição que são os condutores do fenômeno de transição epitelial-mesenquimal (EMT) e a estudos clínicos em andamento empregando vacinas dirigidas contra um desses produtos gênicos.

Grupo de imunomodulação: Dra. Sofia Gameiro (Cientista da Equipe, Chefe do Grupo). Este grupo examina como a terapêutica emergente pode modular o sistema imunológico para exercer atividade antitumoral potente, com ênfase particular em como os mecanismos envolvidos podem ser explorados para maximizar a atividade antitumoral em regimes de combinação com novas imunoterapias e outras modalidades anticâncer. Esses estudos constituem a base lógica para novas intervenções clínicas baseadas em hipóteses.

Grupo de Imunologia Celular: Dra. Caroline Jochems Frohlich (Cientista da Equipe, Chefe do Grupo). (Cientista da equipe, chefe do grupo). Este grupo está envolvido em estudos para identificar e modificar antígenos associados a tumor para aumentar sua imunogenicidade em pacientes com câncer em imunoterapia mediada por vacina. O grupo também está envolvido em estudos de doenças malignas associadas ao HPV e no uso de vacinas direcionadas ao HPV em combinação com modificadores imunológicos.

Grupo de Imunologia Molecular: Dra. Renee Donahue (Cientista da Equipe, Chefe do Grupo). Neste grupo, a ênfase é colocada na identificação de subconjuntos de células imunológicas específicas que podem ajudar a identificar pacientes com câncer com maior probabilidade de se beneficiar da imunoterapia. Este grupo também estuda o microambiente tumoral e subconjuntos de células imunológicas específicas na periferia, pré e pós-imunoterapia, para identificar possíveis correlações com respostas clínicas de pacientes tratados com imunoterapias como monoterapia ou terapia combinada.

Grupo de Imunoterapêutica: Dr. Duane Hamilton (Cientista da Equipe, Chefe do Grupo). Este grupo se concentra na identificação e caracterização de neoepítopos específicos de tumor e seu uso em terapias de combinação. Este grupo também está envolvido na modificação genética de células tumorais para identificar mecanismos de ação de agentes imunoterápicos específicos. Este grupo avalia técnicas para identificar antígenos tumorais exclusivos do tumor de um paciente. Este grupo acredita que a vacinação de pacientes com neoepítopos expressos exclusivamente por seu tumor aumentará a amplitude da imunidade antitumoral gerada pelas plataformas de vacinas do laboratório e resultará em um maior controle imunológico do crescimento do tumor.

Grupo de Ensaios Clínicos: Dr. Julius Strauss (Médico Assistente de Pesquisa, Diretor de Grupo). Este grupo projeta e conduz estudos clínicos baseados na ciência como consequência de estudos pré-clínicos baseados em hipóteses em laboratório. O Dr. Strauss trabalha em estreita colaboração com os cientistas da LTIB e com oncologistas em vários ramos do NCI e pesquisadores em Centros de Câncer extramurais. O Dr. Strauss também tem um compromisso conjunto no Ramo de Malignidades Genitourinárias.

Grupo de Desenvolvimento In Vivo: Dr. John Greiner (Cientista da Equipe, Chefe do Grupo). Este grupo interage com outros investigadores do LTIB na concepção e implementação de estudos in vivo de agentes imunoterapêuticos e terapias de combinação imunomoduladoras. Este grupo é responsável pela avaliação e supervisão dos componentes do laboratório de imunologia e biologia tumoral Animal Care & amp Use Program, conformidade exigida pelas diretrizes NCI-ACUC, acreditação AALAC e instalações, incluindo a revisão e aprovação de protocolos de pesquisa animal, avaliação de animais uso e áreas de alojamento, monitoramento e avaliação de práticas de uso de animais, revisão e aprovação de políticas e padrões para cuidados e uso de animais, e investigação de questões de bem-estar animal. Além disso, o grupo é responsável pelo manejo de várias colônias de camundongos, que incluem camundongos transgênicos e camundongos portadores de mutações genéticas, que resultam no desenvolvimento de tumores espontâneos a serem disponibilizados para muitos pesquisadores dentro do LTB para estudos pré-clínicos.

PLANO ESTRATÉGICO

O programa LTIB tira proveito da exclusividade do programa intramural NCI, pois abrange pesquisas de descoberta básica de alto risco em imunologia e biologia tumoral, por meio de pesquisa translacional pré-clínica, a testes clínicos de mudança de paradigma. O foco é colocado no projeto e desenvolvimento de novos imunoterapêuticos e imunomoduladores recombinantes prontos para uso, que podem ser usados ​​em estudos clínicos em várias instituições. Isso é realizado em parte por meio de Acordos Cooperativos de Pesquisa e Desenvolvimento (CRADAs) com parceiros do setor privado. Os imunoterapêuticos e moduladores imunológicos que desenvolvemos também permitiram várias colaborações com investigadores clínicos em Centros de Câncer extramurais.

Embora o uso de anticorpos monoclonais inibidores de checkpoint (MAb) tenha mostrado benefício clínico claro em pacientes com um espectro de doenças malignas, na grande maioria dos tumores sólidos & lt20% dos pacientes se beneficiam desta classe de terapias. O LTIB está envolvido no projeto e desenvolvimento de um espectro de agentes imunoterapêuticos e imunomoduladores, bem como em novas estratégias que empregam esses agentes em estudos pré-clínicos e clínicos múltiplos.

Os estudos de imunoterapia pré-clínica e clínica que empregam um espectro de diferentes agentes imunoterapêuticos, incluindo vacinas, inibidores de checkpoint, moduladores imunológicos e inibidores de entidades imunossupressoras têm o potencial de converter tumores que atualmente não respondem à monoterapia de inibição de checkpoint (os chamados "tumores frios ”) Em alvos imunogênicos permissivos que levam ao benefício clínico em pacientes com vários tipos de tumores. Uma grande ênfase desses estudos é também compreender melhor os mecanismos de ativação de células imunes do hospedeiro e resistência de tumores às abordagens imunoterapêuticas, tanto no microambiente tumoral quanto no imunoma periférico. Esses estudos podem definir quais pacientes responderão às imunoterapias combinadas quando interrogados (a) antes do início do tratamento ou (b) no início do regime terapêutico.

OS AGENTES SOB INVESTIGAÇÃO PRÉ-CLÍNICA E CLÍNICA COMO MONOTERAPIA OU TERAPIAS COMBINADAS SÃO:

Vacinas recombinantes: (a) Misturas de vetores de adenovírus recombinantes proprietários contendo transgenes para CEA, MUC1, PSA e braquury. O fator de transcrição brachyury foi identificado como um impulsionador do processo de transição epitelial-mesenquimal (EMT), stemness e resistência à terapia. (b) Vetores poxvirais recombinantes que expressam três moléculas coestimulatórias e expressam transgenes para PSA, CEA mais MUC1 ou braquiori. (c) Vacinas terapêuticas direcionadas ao HPV.

Inibidores de checkpoint: (a) anti-PDL1 (avelumab) e (b) anti-PDL1 / TGFβR2 (bintrafusp alfa).

Potenciadores imunológicos: (a) imunocitoquina IL-15 / Ra / Fc (N-803), (b) tumor que visa imunocitoquina IL-12 (NHS-IL12), (c) inibidor entinostat HDAC e (d) inibidor IDO.

Coestimuladores: anticorpos agonistas para OX40, 41BB e GITR.

Inibidores de entidades imunossupressoras: (a) inibidor de IL-8 de molécula pequena (antagonista do receptor de IL-8), e (b) anti-PDL1 / TGFβR2 (bintrafusp alfa).

ATIVIDADES DE PESQUISA SELECIONADAS

Os principais objetivos desses estudos são (a) projetar e desenvolver imunoterapêuticos "prontos para uso" específicos para a terapia de carcinomas humanos, (b) definir mecanismos de ação e estratégias em estudos pré-clínicos e a tradução clínica do uso dessas imunoterapêuticas como parte de uma plataforma de oncologia imunológica, e (c) interrogar as chamadas terapias baseadas em "não imunes" por seu efeito em subconjuntos de células imunes humanas e células tumorais para fornecer a justificativa para seu uso combinado em imunoterapêuticos regimes.

UM ROMANCE CHECKPOINT INIBIDOR ANTI-PDL1 MAb. Avelumab é um anticorpo monoclonal IgG1 (MAb) totalmente humano que se liga a PD-L1, inibindo sua ligação a PD-1, e também tem a capacidade de mediar a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). Nós interrogamos o avelumabe em modelos pré-clínicos e, em seguida, estabelecemos a segurança e a farmacocinética do avelumabe em pacientes com tumores sólidos.

Avelumab demonstrou atividade clínica em uma variedade de cânceres humanos e foi aprovado pela Food and Drug Administration para a terapia de carcinoma de células de Merkel e indicações em carcinomas de bexiga.

Uma vez que o avelumabe foi mostrado em estudos anteriores in vitro para mediar ADCC contra uma gama de células tumorais humanas, nós projetamos um estudo para investigar o efeito do avelumabe em subconjuntos de células imunes no sangue periférico de pacientes com câncer antes e após múltiplas administrações. Nenhuma mudança estatisticamente significativa em qualquer um dos 123 subconjuntos de células imunes analisadas foi observada em qualquer nível de dose, ou número de doses, de avelumabe. Aumentos na proporção de sCD27: sCD40L foram observados, sugerindo potencial ativação imune. Esses estudos demonstraram a falta de qualquer efeito significativo em vários subconjuntos de células do sistema imunológico, mesmo aqueles que expressam PD-L1, após vários ciclos de avelumabe.

As células natural killer (NK) -92 e seus derivados, designados aNK, foram obtidos de um paciente com linfoma não Hodgkin. Estudos clínicos anteriores empregando células aNK irradiadas transferidas de forma adotiva forneceram evidências de benefício clínico e um perfil de segurança aceitável. As células aNK foram agora projetadas para expressar IL-2 e o alelo CD16 de alta afinidade (ha) (designado haNK). Estudos anteriores in vitro demonstraram que o avelumab tem a capacidade de mediar ADCC de células tumorais humanas quando combinado com células NK. Esses estudos fornecem, portanto, a justificativa para a avaliação clínica do uso combinado de avelumabe com células irradiadas haNK transferidas de forma adotiva ou para o uso de um agente bifuncional anti-PDL1 haNK desenvolvido recentemente.

UM NOVO IMUNOMODULADOR BIFUNCIONAL: BINTRAFUSP ALFA. Os tumores escapam da vigilância imunológica do hospedeiro por meio de vários mecanismos, incluindo a geração de um microambiente tumoral que suprime a função imune efetora. A secreção de TGFβ e a regulação positiva do ligante 1 de morte celular programada de ponto de verificação imunológico (PD-L1) são os dois principais contribuintes para a evasão imunológica e a progressão tumoral. Examinamos a eficácia de um inibidor de checkpoint bifuncional de primeira classe, a proteína de fusão bintrafusp alfa, que compreende o domínio extracelular de TGFβRII humano ligado ao terminal C da cadeia pesada anti-PD-L1 humana (anti-PDL1). Demonstramos que Bintrafusp alfa reduz o TGFβ1 plasmático, se liga a PD-L1 no tumor e diminui a sinalização induzida por TGFβ no microambiente tumoral em camundongos. Em modelos de carcinoma de cólon e mama murinos, o Bintrafusp alfa diminuiu a carga tumoral e aumentou a sobrevida global em comparação com o TGFp isolado. O tratamento com Bintrafusp alfa também promoveu a ativação das células T CD8 e das células NK, e ambas as populações imunes foram necessárias para o controle do tumor mediado ideal. Essas descobertas demonstram o valor do uso de bintrafusp alfa para direcionar simultaneamente as vias imunossupressoras de TGFβ e PD-L1 / PD-1 para promover respostas antitumorais e eficácia e apoiar o uso clínico deste agente como uma monoterapia ou em combinação com outras imunoterapias.

A falta de biópsias seriadas em pacientes com diversos carcinomas tem sido um obstáculo para o nosso entendimento do mecanismo de ação dos agentes imuno-oncológicos, bem como para a elucidação dos mecanismos de resistência a essas novas terapêuticas. Embora muitas informações possam ser obtidas a partir de estudos conduzidos com modelos de camundongos singênicos, esses modelos têm limitações, incluindo que tanto as células tumorais quanto as células imunes sendo direcionadas são murinas e que muitos dos agentes imuno-oncológicos avaliados são proteínas humanas e, portanto, múltiplas administrações são dificultado pelas respostas xenogênicas do hospedeiro. Algumas dessas limitações estão sendo superadas pelo uso de modelos de camundongos humanizados, onde células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) são enxertadas em cepas de camundongos imunossuprimidos. Ao usar a cepa de camundongo NSG-β2m - / - humanizada com PBMC, demonstramos (a) os efeitos da administração de bintrafusp alfa em células imunes humanas na periferia vs. microambiente tumoral (TME) usando três modelos de xenoenxerto humano diferentes (b) efeitos temporais sobre múltiplas administrações de bintrafusp alfa (c) mudanças fenotípicas induzidas no TME, e (d) variações observadas no uso de múltiplos doadores de PBMC diferentes. Esses resultados podem orientar o uso futuro desse agente ou de agentes de imunoterapia semelhantes como monoterapias ou em estudos de terapia combinada.

Estudos clínicos de bintrafusp alfa: Dezenove pacientes fortemente pré-tratados com tumores sólidos avançados receberam bintrafusp alfa. A dose máxima tolerada não foi atingida. Bintrafusp alfa saturou PD-L1 periférico e sequestrou qualquer plasma TGFβ-1, -2 e -3 liberado durante o período de dosagem e mostrou ter um perfil de segurança administrável. Havia sinais de eficácia clínica em todos os níveis de dose, incluindo uma resposta completa con fi rmada em andamento (câncer cervical), duas respostas parciais con fi rmadas duráveis ​​(câncer anal de pâncreas PR), uma quase PR (câncer cervical) e dois casos de estábulo prolongado doença em pacientes com doença em crescimento no início do estudo (câncer de pâncreas carcinóide).

Nos ensaios de fase 1 e fase 2, 59 pacientes com cânceres associados ao papilomavírus humano avançado (HPV) receberam bintrafusp alfa. A taxa de resposta objetiva confirmada na população ingênua de inibidor de checkpoint foi de 30,5% com cinco respostas completas, oito pacientes tinham doença estável para uma taxa de controle da doença de 35,6%. Além disso, três pacientes apresentaram uma resposta parcial tardia após a progressão inicial da doença, para uma taxa de resposta clínica total de 41,4%. Esses achados apoiaram outras investigações em andamento de bintrafusp alfa em pacientes com cânceres associados ao HPV.

UMA IMUNOCITOCINA COM ALVO PARA O TUMOR: NHS-IL12. A imunocitoquina NHS-muIL12 consiste em duas moléculas de IL-12 fundidas a NHS76 e é uma necrose tumoral com alvo em IgG1 humana. A atividade antitumoral da administração sistêmica de NHS-muIL12 foi investigada em tumores MB49 luc, um modelo agressivo de câncer de bexiga ortotópico. Estudos revelaram uma redução significativa na carga de tumor na bexiga após a administração de NHS-muIL12. As análises temporais do microambiente tumoral da bexiga (TME) revelaram inicialmente um grande acúmulo de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e macrófagos que eliciaram uma potente imunossupressão. A imunossupressão foi caracterizada pela incapacidade das células T CD4 + e CD8 + de responder a imunoestimulantes de base ampla. A administração de NHS-muIL12 resultou em reduções dependentes do tempo no número de MDSCs, macrófagos e TGFβ associado a tumor, que culminou em uma re-ignição de células T CD4 + e CD8 + para eliciar respostas antitumorais potentes contra tumores de bexiga MB49 luc. Esses estudos fornecem uma justificativa adicional para o emprego de NHS-IL12 como um imunomodulador e imunoterapêutico clínico.

O primeiro ensaio de fase I em humanos de NHS-IL12 foi realizado em indivíduos com tumores sólidos metastáticos. Os objetivos do estudo de fase I foram determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a farmacocinética de NHS-IL12. O MTD foi de 16,8 mg / kg. Um aumento dependente do tempo em IFNγ e um aumento associado em IL10 foram observados após NHS-IL12. Dos subconjuntos de células imunológicas periféricas avaliados, os mais perceptíveis foram aumentos nas frequências de células matadoras naturais (NK) e células NKT ativadas e maduras. Com base na análise de sequenciamento do receptor de células T, aumentos na diversidade do receptor de células T e densidade de linfócitos infiltrados por tumor foram observados após o tratamento, onde biópsias e células mononucleares do sangue periférico estavam disponíveis. Embora nenhuma resposta objetiva do tumor tenha sido observada, 5 indivíduos tinham doença estável durável (intervalo, 6-30 + meses). NHS-IL12 foi bem tolerado. A atividade imunológica clínica precoce justifica mais estudos, incluindo a combinação contínua com moduladores imunológicos em estudos pré-clínicos e clínicos.

MODIFICAÇÃO EPIGENÉTICA DE CÉLULAS TUMORAIS E CÉLULAS IMUNOLÓGICAS. A iniciação epigenética de células tumorais e assassinas naturais (NK) mostrou aumentar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) induzida pelo anticorpo anti-PD-L1 avelumabe contra vários tipos de células de carcinoma. O tratamento de uma matriz diversa de células de carcinoma humano com o inibidor pan-HDAC vorinostat ou o inibidor de HDAC classe I entinostat aumentou significativamente a expressão de múltiplos ligantes NK e receptores de morte, resultando em lise mediada por células NK intensificada. Além disso, a inibição de HDAC aumentou a expressão de PD-L1 em ​​células tumorais tanto in vitro quanto em xenoenxertos de carcinoma. Estes dados demonstram que o tratamento de uma matriz diversa de células de carcinoma com duas classes diferentes de inibidores de HDAC resulta em aumento da lise de células tumorais de células NK e ADCC mediada por avelumabe. Além disso, o tratamento com entinostat de células NK de doadores saudáveis ​​e PBMCs de pacientes com câncer induziu um fenótipo de células NK ativadas e aumentou a lise NK de doador saudável direta e mediada por ADCC de vários tipos de carcinoma. Este estudo, portanto, estende o mecanismo e fornece uma justificativa para a combinação do bloqueio do checkpoint dos inibidores de HDAC para aumentar potencialmente as respostas clínicas do paciente. Terapias multimodais usando agentes que podem afetar diferentes braços do sistema imunológico e / ou microambiente tumoral (TME) podem aumentar as respostas clínicas. Demonstramos que o entinostat, um inibidor da histona desacetilase de classe I, aumenta a eficácia antitumoral do superagonista IL15 N-803 mais a vacina em modelos de carcinoma triplo-negativo de mama e cólon murino. Embora a vacina N-803 plus tenha induzido a ativação de células T CD8 + periféricas e a produção de citocinas, não houve redução na carga tumoral e infiltração tumoral pobre de células T CD8 + com níveis mínimos de granzima B. Coletivamente, esses dados demonstraram que os três combinação de agentes elicia atividade antitumoral potente gerando um TME mais inflamado e, portanto, forma a justificativa para o uso desta combinação de agentes para pacientes que abrigam carcinomas sólidos fracamente ou não inflamados.

VACINAS TERAPÊUTICAS EM TERAPIAS DE COMBINAÇÃO. Nós desenvolvemos plataformas de vacinas recombinantes para direcionar um espectro de antígenos associados a tumores que estão atualmente sendo empregados em estudos clínicos em combinação com moduladores imunológicos: (a) Misturas de vetores de adenovírus recombinantes proprietários contendo transgenes para CEA, MUC1, PSA e braquury. O fator de transcrição brachyury foi identificado como um impulsionador do processo de transição epitelial-mesenquimal (EMT), stemness e resistência à terapia. (b) Recombinant poxviral vectors expressing three costimulatory molecules and expressing transgenes for either PSA, CEA plus MUC1, or brachyury. (c) Therapeutic vaccines targeting HPV.

Vaccines targeting tumor neoepitopes have the potential to address qualitative defects however, additional mechanisms of immune failure may underlie tumor progression. In such cases, patients would benefit from additional immune-oncology agents targeting potential mechanisms of immune failure. We explored the identification of neoepitopes in the MC38 colon carcinoma model by comparison of tumor to normal DNA and tumor RNA sequencing technology, as well as neoepitope delivery by both peptide- and adenovirus-based vaccination strategies. To improve antitumor efficacies, we combined the vaccine with a group of rationally selected immune-oncology agents. We utilized an IL15 superagonist to enhance the development of antigen-specific immunity initiated by the neoepitope vaccine, PD-L1 blockade to reduce tumor immunosuppression, and a tumor-targeted IL12 molecule to facilitate T-cell function within the tumor microenvironment. Analysis of tumor-infiltrating leukocytes demonstrated this multifaceted treatment regimen was required to promote the influx of CD8 + T cells and enhance the expression of transcripts relating to T-cell activation/effector function. Tumor-targeted IL12 resulted in a marked increase in clonality of T-cell repertoire infiltrating the tumor, which when sculpted with the addition of either a peptide or adenoviral neoepitope vaccine promoted efficient tumor clearance. In addition, the neoepitope vaccine induced the spread of immunity to neoepitopes expressed by the tumor but not contained within the vaccine. These results demonstrate the importance of combining neoepitope-targeting vaccines, and in that case any anti-tumor vaccine, with a multifaceted treatment regimen to generate effective antitumor immunity.

HPV THERAPEUTIC VACCINES. While prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccines will certainly reduce the incidence of HPV-associated cancers, these malignancies remain a major health issue. PDS0101 is a liposomal-based HPV therapeutic vaccine consisting of the immune activating cationic lipid R- DOTAP and HLA-unrestricted HPV16 peptides that has shown in vivo CD8+ T cell induction and safety in a phase I study. We employed the PDS0101 vaccine with two immune modulators previously characterized in preclinical studies and which are currently in phase II clinical trials. Bintrafusp alfa is a first-in-class bifunctional fusion protein composed of the extracellular domains of the transforming growth factor-β receptor type II (TGFβRII) fused to a human IgG1 monoclonal antibody blocking programmed cell death protein-1 ligand (PDL1), designed both as a checkpoint inhibitor and to bring the TGFβRII “trap” to the tumor microenvironment (TME). NHS-interleukin-12 (NHS-IL12) is a tumor targeting immunocytokine designed to bring IL-12 to the TME and thus enhance the inflammatory Th1 response. As a monotherapy, the PDS0101 vaccine generated HPV-specific T cells and antitumor activity in mice bearing HPV-expressing oropharyngeal and lung carcinomas. When all three agents were used in combination, maximum antitumor effects were observed, which correlated with increases in T cells and T-cell clonality in the TME. These studies provided the rationale for the clinical evaluation of combinations of agents that can (1) induce tumor-associated T-cell responses, (2) potentiate immune responses in the TME and (3) reduce immunosuppressive entities in the TME

The development of a therapeutic vaccine will require the generation of T-cell responses directed against early HPV proteins (E6/E7) expressed in HPV-infected tumor cells. No HPV therapeutic vaccine has been approved by the Food and Drug Administration to date. One method of enhancing the potential efficacy of a therapeutic vaccine is the generation of agonist epitopes. We reported the first description of enhancer cytotoxic T lymphocyte agonist epitopes for HPV E6 and E7. An in silico algorithm revealed six epitopes with potentially improved binding to HLA-A2–Class I, 5/6 demonstrated enhanced binding to HLA-Class I in cell-based assays and 3/6 had a greater ability to activate HPV-specific T cells which could lyse tumor cells expressing native HPV, compared to their native epitope counterparts. These agonist epitopes have potential for use in a range of HPV therapeutic vaccine platforms and for use in HPV-specific adoptive T- or natural killer–cell platforms.

PRGN-2009 is a therapeutic gorilla adenovirus HPV vaccine containing multiple cytotoxic T-cell epitopes of the viral oncoproteins HPV 16/18 E6 and E7, including T-cell enhancer agonist epitopes. PRGN-2009 treatment reduced tumor volume and increased CD8+ and CD4+ T cells in the TME of humanized mice bearing a human cervical tumor xenograft. PRGN-2009 monotherapy in the syngeneic TC-1 model also reduced tumor volumes, generated high levels of HPV16 E6–specific T cells, and increased multifunctional CD8+ and CD4+ T cells in the TME. These studies provided the first evaluation to our knowledge of a therapeutic recombinant gorilla adenovirus vaccine. The promising preclinical antitumor efficacy and induction of HPV-specific T cells provided the rationale for its evaluation in ongoing clinical studies.

A BIFUNCTIONAL ANTI-PDL1/IL-15 SUPERAGONIST. N-809 is a first-in-class bifunctional agent comprising the interleukin (IL)-15 superagonist N-803 fused to two anti-PDL1 domains. Thus, N-809 can potentially stimulate effector immune cells through IL-15 and block immunosuppressive PD-L1. We examined the antitumor efficacy and immunomodulatory effects of N-809 versus N-803+anti-PDL1 combination. We demonstrated that N-809 blocks PD-L1 and induces IL-15–dependent immune effects. N-809 reduced 4T1 lung metastasis, decreased MC38 tumor burden and increased survival versus N-803+anti-PDL1. Compared with N-803+anti-PDL1, N-809 enhanced natural killer (NK) and CD8+ T-cell activation and function in the draining lymph node and tumor microenvironment (TME), relating to increased gene expression associated with interferon and cytokine signaling, lymphoid compartment, costimulation and cytotoxicity. The higher number of TME CD8+ T cells was attributed to enhanced infiltration, not in situ expansion. Increased TME NK and CD8+ T-cell numbers correlated with augmented chemokine ligands and receptors. Moreover, in contrast to N-803+anti-PDL1, N-809 reduced immunosuppressive regulatory T cells, monocytic myeloid-derived suppressor cells and M2-like macrophages in the TME. N-809 thus functions by a novel immune mechanism to promote antitumor efficacy.

NOVEL ENGINERRED HUMAN NATURAL KILLER CELLS FOR CANCER THERAPY. Natural killer (NK) cells are known to play a role in mediating innate immunity and enhancing adaptive immune responses and have been implicated in mediating anti-tumor responses via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). We have utilized a cell line derived from a lymphoma patient, NK-92, that has been well characterized, and adoptive transfer of irradiated NK-92 cells has demonstrated safety and some evidence of clinical benefit in cancer patients. This NK-92 cell line has now been engineered to express the high affinity (ha) CD16 receptor to enhance ADCC, as well as engineered to express the cytokine IL-2 (haNK cells), which was shown to protect and replenish the granular stock of NK cells leading to enhanced lysis of tumor cells. In addition, these haNK cells were shown to not be susceptible to tumor hypoxia–induced suppression. These haNK cells were shown to mediate efficient ADCC with the FDA approved monoclonal antibodies avelumab, cetuximab, trastuzumab and pertuzumab. These studies thus provide the rationale for the potential use of irradiated haNK cells in adoptive transfer studies for a range of human tumor types, including chordoma.

Although immune checkpoint inhibitors have revolutionized cancer treatment, clinical benefit with this class of agents has been limited to a subset of patients. Hence, more effective means to target tumor cells that express immune checkpoint molecules should be developed. We have now developed a second-generation haNK cell line programmed death-ligand 1 (PD-L1) targeting high-affinity natural killer (t-haNK), which was derived from NK-92 and engineered to express high affinity CD16, endoplasmic reticulum (ER)–retained IL-2, and a PD-L1–specific chimeric antigen receptor (CAR). Em vitro, we have demonstrated the ability of irradiated PD-L1 t-haNK cells to lyse 20 of the 20 human cancer cell lines tested, including triple negative breast cancer (TNBC), lung, urogenital, and gastric cancer cells. The cytotoxicity of PD-L1 t-haNK cells was correlated to the PD-L1 expression of the tumor targets. Na Vivo, irradiated PD-L1 t-haNK cells inhibited the growth of engrafted TNBC, lung, and bladder tumors in humanized tumor-bearing mice. The combination of PD-L1 t-haNK cells with IL-15/IL-15ra (N-803) and an anti-PD-1 antibody resulted in superior tumor growth control of engrafted oral cavity squamous carcinoma (OSCC) tumors in mice. These studies demonstrate the antitumor efficacy of PD-L1 t-haNK cells and provide a rationale for the potential use of these cells in clinical studies.

THERAPY OF ESTABLISHED TUMORS WITH RATIONALLY DESIGNED MULTIPLE AGENTS TARGETING DIVERSE IMMUNE-TUMOR INTERACTIONS: ENGAGE, EXPAND, ENABLE, EVOLVE. Immunotherapy of immunologically cold solid tumors may require multiple agents to engage immune effector cells, expand effector populations and activities, and enable immune responses in the tumor microenvironment (TME). To target these distinct phenomena, we strategically chose five clinical-stage immuno-oncology agents, namely, (i) a tumor antigen-targeting adenovirus-based vaccine (Ad-CEA) and an interleukin-15 (IL-15) superagonist (N-803) to activate tumor-specific T cells, (ii) OX40 and GITR agonist antibodies to expand and enhance the activated effector populations, and (iii) an IDO inhibitor (IDOi) to enable effector-cell activity in the TME. Treatment with Ad-CEA + N-803 + OX40 + GITR + IDOi, termed the pentatherapy regimen, resulted in the greatest inhibition of tumor growth and protection from tumor rechallenge without toxicity. Monotherapy with any of the agents had little to no antitumor activity, whereas combining two, three, or four agents had minimal antitumor effects. The pentatherapy combination also inhibited tumor growth and metastatic formation in other murine tumor models.

Different types of tumors have varying susceptibility to immunotherapy and hence require different treatment strategies these cover a spectrum ranging from 'hot' tumors or those with high mutational burden and immune infiltrates that are more amenable to targeting to 'cold' tumors that are more difficult to treat due to the fewer targetable mutations and checkpoint markers. We hypothesized that, in addition to the engage-expand-enable strategy described above, an effective anti-tumor response would require an intervention that would evolve the tumor response to widen immune effector repertoire. A hexatherapy combination was designed and administered to (warm) and 4T1 (cool) murine tumor models. The hexatherapy regimen was composed of adenovirus-based vaccine and IL-15 superagonist (N-803) to engage the immune response anti-OX40 and anti-4-1BB to expand effector cells anti-PDL1 (anti-programmed death-ligand 1) to enable anti-tumor activity and docetaxel to promote antigen spread. It was found that the MC38-CEA and 4T1 tumor models have differential sensitivities to the combination treatments. In the 'warm' MC38-CEA, combinations with two to five agents resulted in moderate therapeutic benefit while the hexatherapy regimen outperformed all these combinations. On the other hand, the hexatherapy regimen was required in order to decrease the primary and metastatic tumor burden in the 'cool' 4T1 model.

These studies provide the rationale for the combination of multimodal immunotherapy agents to engage, enhance, and enable adaptive antitumor immunity and these concepts are being actively investigated in clinical trials.

TUMOR CELL PLASTICITY AND RESISTANCE TO IMMUNOTHERAPY. One of the mechanisms that contribute to the progression of solid tumors towards metastatic disease is the phenomenon of tumor cell plasticity. This process is characterized by the loss of epithelial markers, gain of mesenchymal protein expression, increases in migration and invasion, and gain of stem-like properties by cancer cells. We and others have shown that tumor cells undergoing these phenotypic changes are less susceptible to a range of anti-cancer therapies including chemotherapy, radiation, small-targeted therapies, and immunotherapy. One of the transcriptional drivers of the phenomenon is the embryonic transcription factor brachyury, which is aberrantly expressed in various tumor types. Working in collaboration with CRADA partners in the private sector, we have now translated into the clinic three brachyury-based cancer vaccine platforms that are being employed in combination with checkpoint inhibition and immune modulatory agents.

TARGETING OF TGFβ AND IL-8 SIGNALING. Different soluble factors have been implicated in the induction of tumor cell plasticity, including transforming growth factor beta (TGFβ). Bintrafusp alfa is a bifunctional fusion protein composed of the extracellular domain of TGFβRII fused to an IgG1 antibody blocking PD-L1. Preclinical studies in our laboratory have shown that bintrafusp alfa can efficiently attenuate features of TGFβ1–mediated tumor cell plasticity in lung cancer models in vitro and in vivo. In addition, bintrafusp alfa was shown to rescue tumor cell proliferation, thus reverting resistance to various chemotherapies induced by TGFβ treatment. Bintrafusp alfa is currently being evaluated in multiple clinical studies, including in patients with human papillomavirus (HPV)–associated malignancies with encouraging clinical responses.

Another soluble factor involved in the induction and maintenance of tumor cell plasticity is the chemokine IL-8, which is overexpressed in numerous tumor types. Signaling of IL-8 through the CXCR1 and CXCR2 receptors also promotes the recruitment of myeloid derived suppressor cells (MDSC) to the tumor. Our laboratory demonstrated that blockade of IL-8 signaling with an anti-IL-8–specific antibody reduces mesenchymal features in cancer cells, decreases the frequency of MDSCs found at the tumor site, and enhances the susceptibility of the cancer cells to lysis mediated by immune effector cells. Another strategy to decrease IL-8 signaling currently under investigation in our laboratory is the use of SX-682, a small molecule inhibitor that simultaneously blocks CXCR1 and CXCR2. Preclinical studies with various murine models have shown that SX-682 efficiently prevents MDSC migration to the tumor and enhances immunotherapy approaches with checkpoint inhibition.

BLOCKADE OF COLLAGEN-DERIVED INHIBITORY SIGNALING. Upregulation of collagens has been shown to actively suppress antitumor immunity. LAIR-1 is an immune inhibitory receptor expressed on various immune cell types that binds collagen-like domains commonly found in extracellular matrix collagens and complement component C1q. LAIR-2 is a natural, soluble decoy that competes with LAIR-1 for binding of collagen domains. Our laboratory is currently investigating a novel immunotherapy approach that combines NC410, a LAIR-2-Fc fusion protein capable of blocking LAIR-1 signaling, with bintrafusp alfa. This combination immunotherapy has been shown to effectively mediate tumor control in various collagen-rich carcinoma preclinical models. NC410 is currently ongoing Phase I clinical investigation in patients with advanced cancer a clinical study of the combination NC410 and bintrafusp alfa is currently being planned.

ONGOING CLINICAL TRIALS INVOLVING LTIB ACTIVITIES (examples from 33 trials):


Métodos

Assess the gender effects in clinical trials

Twenty-seven clinical trials with ICB treatment in eight cancer types (7 trials in melanoma 11 trials in NSCLC 2 trials in small-cell lung cancer [SCLC], head and neck cancer [HNSC], and ccRCC 1 trials in mesothelioma, urothelial cancer and gastric or gastroesophageal junction carcinoma [GOJC]) were obtained from two previous meta-analysis studies 3,4 (detailed information was listed in Supplementary Table 1). We performed deft approach 19 . In brief, we assessed the effect of gender on the immunotherapy efficacy within each trial, and pooled these estimates across trials using random-effects model meta-analysis. These interactions are the difference in the efficacy of ICB treatment between female patients and male patients. Hazard ratio (HR) > 1 indicates OS advantage of ICB treatment in male patients, while HR < 1 indicates OS advantage of ICB treatment in female patients.

Data analysis of patients with ICB treatment

We performed comprehensive analyses for immunotherapy data sets with molecular profiling, including four melanoma data sets, two lung cancer data sets, two bladder cancer data sets, two renal cell carcinoma data sets and other cancer types 9,10,20,21,22,23,24 (Supplementary Table 2). Survival analysis was performed by R package survival. HR was calculated by Cox proportional hazards model and 95% CI was reported, and Kaplan–Meier survival curve was modeled by survfit function. The two-sided long-rank test was used to compare Kaplan–Meier survival curves. The comparison of the percentage of benefit and non-benefit between male and female patients was determined by Fisher’s exact test. We examined the molecular differences of potential biomarkers reported in these studies for potential mechanisms that alter immunotherapy responsiveness, including TMB, individual gene mutations (PBRM1, BRCA2), GEP, neoantigen load, CYT and protein expression of checkpoint mediators (CTLA-4, PD-L1, PD-L2). The statistical significance of an individual gene mutation was evaluated by Fisher’s exact test and that of other molecular features was assessed using the two-sided Mann–Whitney–Wilcoxon test.

Data analysis of patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA)

We expanded our analysis to TCGA data 25 for 22 cancer types with ≥20 samples in both female and male groups (Supplementary Table 3). Mutation, gene expression and protein expression were obtained from TCGA (https://portal.gdc.cancer.gov/). The value of aneuploidy, the richness of T cell receptor/B cell receptor (TCR/BCR) and neoantigen load were obtained from Thorsson et al. 39 (https://gdc.cancer.gov/about-data/publications/panimmune). Immune checkpoint genes with known co-stimulatory or co-inhibitory effects in T cells were obtained from Auslander et al. 40 We used gene set variation analysis 41 (GSVA) to compute the relative abundance of the immune cell population and GEP level in each sample based on the gene signatures of six immune cell populations from Charoentong et al. 42 and the GEP gene signature from Ayers et al. 14 CYT was calculated as the geometric mean of the gene expression of two cytolytic markers (GZMA and PRF1) 43 . To balance potential confounding factors, including age at diagnosis, race, smoking status, tumor stage, histological type and tumor purity, between female and male patients, we used the propensity score algorithm 26 . The patient’s age and tumor purity are continuous variables, and remained confounding factors are categorical variables. Briefly, we first calculated the propensity score using logistic regression, with sex as the dependent variable, and used matching weight scheme 44 to reweight samples based on their propensity scores. We checked the covariate balance after propensity score weighting using the standardized difference, which is defined by mean covariate difference between the two comparison groups divided by pooled standard deviation. We then compared the molecular features between these two balanced groups and considered FDR < 0.2 as significance.

Data analysis of independent data sets

To further confirm the contextual sex-biased effect, we obtained two independent data sets with TMB for melanoma patients from Australia (Skin Cancer—Australia [MELA-AU]) and Brazil (Skin Adenocarcinoma—Brazil [SKCA-BR]) through the International Cancer Genome Consortium project (https://dcc.icgc.org/). We obtained two independent data sets with gene expression data for patients with lung cancer (GSE47115) 32 and clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) patients (GSE73731) 31 . Statistical analysis was performed using propensity score algorithm described above, and we considered FDR < 0.2 as significance.

Number of ICB clinical trials

We searched “immune checkpoint blockade clinical trials” across all cancer types on ClinicalTrials.gov by April 16, 2019 for status as completed and as active, not recruiting. We retained cancer types with at least two clinical trials. We classified treatment strategies, including anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab), anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) and anti-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab), in each cancer type.

Resumo do relatório

Mais informações sobre o desenho da pesquisa estão disponíveis no Nature Research Reporting Summary, vinculado a este artigo.


The levels of immune cells within ovarian cancer tumors correlate with survival

Researches with the Ovarian Tumor Tissue Analyses Consortium analyzed the CD8+ (cytotoxic T-cell) content of tumors from 5,500 patients and compared them with clinical outcome. The analysis was large enough to allow for comparison by histologic subtype – endometrioid, clear cell, mucinous, and low-grade serous ovarian cancer, as well as high-grade serous ovarian cancer. Included in the sample were 3,200 high grade serous ovarian cancers. Continue reading &rarr


Immunotherapy and Cancer Research

Descrição da palestra

Immunotherapy has revolutionized the treatment of patients with cancer. There are now several different approaches that either activate a person’s immune system to kill their tumor or infuse immune cells or proteins that directly kill tumor cells. This lecture will highlight these new approaches to treat patients with tumor emphasizing the ability to use these therapies for multiple different cancers even when those have spread outside of the tumor site. Finally, we will discuss the paucity of individuals of color in the approval trials for these therapies and current approaches to understand this reluctance and whether these therapies are as effective to treat cancer in that group of individuals.


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6. Limitations and Future Considerations

The majority of solid tumors and hematological malignancies undergo a period of dormancy that is characterized by years to decades of minimal residual disease (MRD) in which cancer progression has paused [81, 82]. Indeed, disease-free periods in breast cancer patients can last as long as 25 years and are clearly associated with the presence of MRD subsequent relapse represents the escape of the tumor from dormancy, which can include locoregional recurrence as well as distant metastatic disease [81, 83, 84]. Tumor dormancy may be the result of hypoxic stress, as well as other as yet unknown cues from the microenvironment of the host [85]. The mechanism of tumor cell dormancy may best be explained by cellular quiescence. Quiescence is defined as growth/proliferation arrest and is thought to be due to G0-G1 cell cycle arrest, during which cells pause cellular activities which can render them refractory to differentiation and proliferation [86, 87]. Thus, given that DNMT inhibitors Dec and Aza are incorporated into cellular DNA during S phase, the induction of CTA expression requires tumor cells to be actively proliferating. As such, the in situ vaccination strategy outlined above will likely be less effective against any residual tumor cells that have entered G0-G1 arrest. Therefore, further understanding the process by which residual tumor cells naturally exit dormancy may provide novel approaches to coax such cells to exit cell-cycle arrest. Future studies investigating the ability of Aza or Dec combined with histone deacetylase inhibitors (HDI) to reinitiate the cell cycle would be beneficial in addressing this problem. Such efforts may result in an enhanced ability of in situ vaccination strategy to target and eliminate MRD, which may therefore lower the incidence of tumor recurrence presently observed in breast cancer patients.